芳香族炭化水素受容体ーＣ型肝炎ウイルス相互作用が制御する肝脂肪化と肝発がんの機序

芳香烃受体-丙型肝炎病毒相互作用调控肝脏脂肪变性及肝癌发生的机制

基本信息

批准号：
18J14277
负责人：
大橋啓史
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J14277/
关键词：
HCV 脂肪滴 AhR flutamide

项目摘要

C型肝炎ウイルス（HCV）は感染後に細胞内環境を変化させる。脂肪滴の過剰蓄積は最も特徴的な細胞内形態変化の一つであるが、その分子機構と意義は未解明のままである。これまでに芳香族炭化水素受容体（AhR）の阻害剤flutamideを利用して、シトクロムP450 1A1が肝細胞内での脂肪滴産生に関わることを示している。また、AhR活性と脂肪滴の産生をflutamideよりも低濃度で強く阻害する化合物としてCH223191を同定している。HCV感染細胞にCH223191を処理したところ、HCVの感染の広がりを抑制した。HCVが感染細胞から非感染細胞へ伝播する時には、培養上清中に放出されたウイルスが感染するcell free経路もしくは培養上清への放出を伴わず細胞同士の接着部分を介して直接伝播するcell-to-cell経路を利用すると考えられている。そこで、AhR活性に依存した脂肪滴産生機構がウイルスの伝播経路に影響を与えるか解析する為、HCV感染／非感染細胞を共培養しCH223191を処理して感染の広がりを評価したところ、CH223191処理によりcell-to-cell経路によるHCVの伝播を少なくとも72時間以内において阻害し続けた。この結果から、AhR依存的な脂肪滴の産生機構がcell-to-cell経路依存的なHCV伝播に重要である可能性が考えられる。また、CH223191を処理してウイルスの放出を低下させたHCV感染細胞では、化合物未処理よりも高い細胞死が認められた。すなわち、感染細胞からの持続的なHCVの放出は感染細胞の維持に重要であると考えられる。これらの結果から、AhR活性に依存した脂肪滴産生機構はHCVの伝播と感染細胞の維持に重要な役割を果たす可能性が考えられる。本研究により、AhRーHCV相互作用によるHCV産生と肝細胞間でのウイルス伝播の制御機構の一端が明らかになると期待される。

丙型肝炎病毒（HCV）感染后会改变细胞内环境。脂滴的过度积累是最具特征的细胞内形态变化之一，但其分子机制和意义仍不清楚。到目前为止，使用芳香烃受体 (AhR) 抑制剂氟他胺，我们已经证明细胞色素 P450 1A1 参与肝细胞内脂滴的产生。我们还鉴定出 CH223191 是一种在较低浓度下比氟他胺更能抑制 AhR 活性和脂滴产生的化合物。当用 CH223191 处理 HCV 感染的细胞时，HCV 感染的传播受到抑制。当HCV从感染细胞传播到未感染细胞时，释放到培养上清液中的病毒通过无细胞途径感染细胞，或者通过细胞之间的粘附直接传播而不释放到培养上清液中。使用-to-cell 路由。因此，为了分析依赖于AhR活性的脂滴产生机制是否影响病毒传播途径，我们共培养HCV感染/未感染的细胞，并用CH223191处理它们，以评估感染的传播是否持续抑制传播。 HCV 通过细胞间途径传播至少 72 小时。这些结果表明，AhR 依赖性脂滴产生机制可能对于细胞间途径依赖性 HCV 传播很重要。此外，用 CH223191 处理以减少病毒释放的 HCV 感染细胞比未用该化合物处理的细胞表现出更高的细胞死亡率。也就是说，HCV从受感染细胞的持续释放被认为对于受感染细胞的维持是重要的。这些结果表明，AhR 活性依赖性脂滴产生机制可能在 HCV 传播和感染细胞的维持中发挥重要作用。这项研究有望揭示通过AhR-HCV相互作用控制HCV产生和肝细胞之间病毒传播的部分机制。

项目成果

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专利数量（0）

Hepatitis C virus infection triggers the transactivation of aryl hydrocarbon receptor to rearrange hepatic lipid biosynthesis

丙型肝炎病毒感染触发芳烃受体反式激活，重新排列肝脂质生物合成

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hirofumi Ohashi;Syo Nakajima;Sulyi Kim;Ryosuke Suzuki;Hideki Aizaki;Masayoshi Fukasawa;Shinji Kamisuki;Fumio Sugawara;Naoko Ohtani;Masamichi Muramatsu;Takaji Wakita;Koichi Watashi
通讯作者：
Koichi Watashi

C型肝炎ウイルス感染および薬剤耐性出現におけるaryl hydrocarbon receptor依存的脂肪滴産生機構の役割

芳烃受体依赖性脂滴产生机制在丙型肝炎病毒感染和耐药性出现中的作用

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Saso W;Tsukuda S;Ohashi H;Fukano K;Morishita R;Matsunaga S;Ohki M;Ryo A;Park SY;Suzuki R;Aizaki H;Muramatsu M;Sureau C;Wakita T;Matano T;Watashi K.;Ohashi Hirofumi;大橋　啓史
通讯作者：
大橋　啓史

The inhibition of AhR-dependent lipid accumulation pathway impacted the host permissiveness to HCV production and lead to elimination

AhR依赖性脂质积累途径的抑制影响宿主对HCV产生的许可并导致消除

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hirofumi Ohashi;Ryosuke Suzuki;Hideki Aizaki;Masayoshi Fukasawa;Kouji Kuramochi;Masamichi Muramatsu;Takaji Wakita;Koichi Watashi
通讯作者：
Koichi Watashi

Aryl hydrocarbon receptor-cytochrome p450 1a1 pathway regulates hepatic lipid biosynthesis to maximize hepatitis C virus production

芳基烃受体-细胞色素 p450 1a1 通路调节肝脂质生物合成以最大限度地提高丙型肝炎病毒的产量

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hirofumi Ohashi;Syo Nakajima;Sulyi Kim;Ryosuke Suzuki;Hideki Aizaki;Masayoshi Fukasawa;Shinji Kamisuki;Kouji Kuramochi;Fumio Sugawara;Naoko Ohtani;Masamichi Muramatsu;Takaji Wakita;Koichi Watashi
通讯作者：
Koichi Watashi