Microwave-Assisted Continuous Flow Scale up of Transition Metal-free Cross Couplings

微波辅助无过渡金属交叉联轴器的连续流动放大

• 批准号: 18F18030
• 负责人: 則包 恭央
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18F18030/
• 关键词: マイクロ波; 有機合成; フロー合成

本研究では、遷移金属触媒を使用しないカップリング反応について、フロー化学とマイクロ波加熱とを組み合わせたアプローチでの反応効率化およびスケールアップ可能性について検討を実施した。本研究では、合成ターゲットとして、通常はパラジウム触媒を必要とする鈴木カップリング反応に着目した。まず文献で報告されている反応の再現から実施し、オイルバスでのバッチ反応にて検証した。しかし、我々の検討においては再現不可能であり、純度の高い試薬や、脱水度の高い溶媒の使用、さらにグローブボックス中で反応を実施しても、収率は最大でも17-18%であった。1,3,5-トリメチルベンゼンの代わりにp-キシレンを使用しても収率に改善が見られず、最大で17%であった。触媒としてインドリンを用いたり、触媒量を増加させても同様であった。原因特定には至らなかったが、当研究室での実験環境の違いによる可能性が考えられた。さらにその他の種々の条件について検討したが、反応をある程度再現できたものもあったが、収率が低く論文発表が可能な水準に達することはできなかった。また、これを用いたフローでのマイクロ波反応の検討ができる状況ではないと判断した。そのため別の反応系として、スチレンを用いたC-アルキル化反応の反応機構について実験及び計算化学視点から検討を行った。この反応は、関連した反応が文献で報告されている一方で、反応機構についての系統的な理解が不足していた。そこで、NMRなどを用いた反応速度追跡、DFT計算によるエネルギーの推定、重水素ラベリングによる反応物分析などの手法を用いて詳細に検討した。その結果、金属－エン型の遷移状態の存在が反応進行に重要であることを明らかにし、反応全体に及ぼすそれぞれの遷移状態のステップの影響を示した。

在这项研究中，我们调查了不使用流动化学和微波加热来缩放反应的效率和可能性。在这项研究中，我们专注于铃木偶联反应，通常需要钯催化剂作为合成靶标。首先，使用油浴中的批处理反应复制并验证了文献中报道的反应。但是，这在我们的研究中是不可能的，即使使用高度纯化的试剂，高度脱水的溶剂和反应是在杂物盒中进行的，最多的产量也是17-18％。使用p-二甲苯代替1,3,5-三甲基苯苯没有提高产量，最多17％。即使将吲哚用作催化剂，催化剂的量也增加了，也是如此。尽管原因尚未确定，但我们实验室中的实验环境可能有所不同。此外，检查了其他各种情况，尽管某些反应在某种程度上被复制，但产量很低，未达到发表水平。还确定不可能使用此方法研究微波反应。因此，作为另一个反应系统，从实验和计算化学的角度研究了使用苯乙烯C-烷基化反应的反应机理。该反应缺乏对反应机理的系统性理解，而文献中已经报道了相关反应。因此，使用诸如使用NMR的反应速率跟踪，使用DFT计算的能量估算以及使用氘标记的反应物分析进行详细检查。结果，揭示了金属 - 烯型型过渡态的存在对于反应的进展至关重要，并且显示了每个过渡状态步骤对总体反应的影响。

项目成果

High Efficiency Microwave Flow Toward Synthesis of Functional Materials and Pharmaceutical Cores

高效微波流合成功能材料和药物核心

• 发表时间: 2018
• 作者: Barham Joshua P;則包恭央;江上寛通;濱島義隆
• 通讯作者: 濱島義隆

フロー型マイクロ波合成装置を用いたフラーレン／インデン付加体の合成

流动式微波合成仪合成富勒烯/茚加合物

• 发表时间: 2019
• 作者: 則包 恭央;Barham Joshua;小山 恵美子;杉山 順一;大根田 訓之
• 通讯作者: 大根田 訓之

A continuous-flow resonator-type microwave reactor for high-efficiency organic synthesis and Claisen rearrangement as a model reaction

用于高效有机合成和克莱森重排模型反应的连续流谐振器型微波反应器

• DOI: 10.1007/s41981-018-0021-6
• 发表时间: 2018
• 期刊: Journal of Flow Chemistry
• 影响因子: 2.7
• 作者: Koyama Emiko;Ito Noriko;Sugiyama Jun-ichi;Barham Joshua P.;Norikane Yasuo;Azumi Reiko;Ohneda Noriyuki;Ohno Yoshinobu;Yoshimura Takeo;Odajima Hiromichi;Okamoto Tadashi
• 通讯作者: Okamoto Tadashi

High efficiency microwave flow chemistry towards synthesis of functional materials and pharmaceutical cores

高效微波流化学合成功能材料和药物核心

• 发表时间: 2019
• 作者: Barham Joshua;小山 恵美子;杉山 順一;則包 恭央;江上 寛通;濱島 義隆
• 通讯作者: 濱島 義隆

マイクロ波合成による連続フロークライゼン転位

微波合成连续流克莱森重排

• 发表时间: 2019
• 作者: 小山 恵美子;杉山 順一;則包 恭央;Barham Joshua;大根田訓之;大野良伸;吉村武朗
• 通讯作者: 吉村武朗