Microwave-Assisted Continuous Flow Scale up of Transition Metal-free Cross Couplings

微波辅助无过渡金属交叉联轴器的连续流动放大

• 批准号: 18F18030
• 负责人: 則包 恭央
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18F18030/
• 关键词: マイクロ波; 有機合成; フロー合成

本研究では、遷移金属触媒を使用しないカップリング反応について、フロー化学とマイクロ波加熱とを組み合わせたアプローチでの反応効率化およびスケールアップ可能性について検討を実施した。本研究では、合成ターゲットとして、通常はパラジウム触媒を必要とする鈴木カップリング反応に着目した。まず文献で報告されている反応の再現から実施し、オイルバスでのバッチ反応にて検証した。しかし、我々の検討においては再現不可能であり、純度の高い試薬や、脱水度の高い溶媒の使用、さらにグローブボックス中で反応を実施しても、収率は最大でも17-18%であった。1,3,5-トリメチルベンゼンの代わりにp-キシレンを使用しても収率に改善が見られず、最大で17%であった。触媒としてインドリンを用いたり、触媒量を増加させても同様であった。原因特定には至らなかったが、当研究室での実験環境の違いによる可能性が考えられた。さらにその他の種々の条件について検討したが、反応をある程度再現できたものもあったが、収率が低く論文発表が可能な水準に達することはできなかった。また、これを用いたフローでのマイクロ波反応の検討ができる状況ではないと判断した。そのため別の反応系として、スチレンを用いたC-アルキル化反応の反応機構について実験及び計算化学視点から検討を行った。この反応は、関連した反応が文献で報告されている一方で、反応機構についての系統的な理解が不足していた。そこで、NMRなどを用いた反応速度追跡、DFT計算によるエネルギーの推定、重水素ラベリングによる反応物分析などの手法を用いて詳細に検討した。その結果、金属－エン型の遷移状態の存在が反応進行に重要であることを明らかにし、反応全体に及ぼすそれぞれの遷移状態のステップの影響を示した。

在这项研究中，我们研究了使用流动化学和微波加热相结合的方法提高反应效率和扩大不使用过渡金属催化剂的偶联反应的可能性。在这项研究中，我们重点关注铃木偶联反应，该反应通常需要钯催化剂作为合成目标。首先，我们重现了文献中报道的反应，并通过在油浴中进行间歇反应进行验证。然而，在我们的研究中，不可能重现结果，即使我们使用高纯度的试剂、高度脱水的溶剂，并在手套箱中进行反应，Ta的收率最多也只有17-18%。使用对二甲苯代替1,3,5-三甲苯并没有提高收率，收率高达17%。即使当使用二氢吲哚作为催化剂或增加催化剂的量时也获得相同的结果。虽然无法确定原因，但认为可能是由于我们实验室的实验环境差异所致。此外，我们研究了各种其他条件，虽然我们能够在一定程度上重现该反应，但产量太低，达不到让我们发表论文的水平。此外，还确定情况不适合使用该流程来研究微波反应。因此，我们从实验和计算化学的角度研究了以苯乙烯为另一个反应体系的C-烷基化反应的反应机理。尽管相关反应已有文献报道，但缺乏对其反应机理的系统认识。因此，我们使用 NMR 跟踪反应速率、使用 DFT 计算进行能量估计以及使用氘标记进行反应物分析等技术进行了详细的研究。结果表明，金属-烯型过渡态的存在对于反应进程很重要，并显示了每个过渡态步骤对整个反应的影响。

项目成果

High Efficiency Microwave Flow Toward Synthesis of Functional Materials and Pharmaceutical Cores

高效微波流合成功能材料和药物核心

• 发表时间: 2018
• 作者: Barham Joshua P;則包恭央;江上寛通;濱島義隆
• 通讯作者: 濱島義隆

フロー型マイクロ波合成装置を用いたフラーレン／インデン付加体の合成

流动式微波合成仪合成富勒烯/茚加合物

• 发表时间: 2019
• 作者: 則包 恭央;Barham Joshua;小山 恵美子;杉山 順一;大根田 訓之
• 通讯作者: 大根田 訓之

A continuous-flow resonator-type microwave reactor for high-efficiency organic synthesis and Claisen rearrangement as a model reaction

用于高效有机合成和克莱森重排模型反应的连续流谐振器型微波反应器

• DOI: 10.1007/s41981-018-0021-6
• 发表时间: 2018
• 期刊: Journal of Flow Chemistry
• 影响因子: 2.7
• 作者: Koyama Emiko;Ito Noriko;Sugiyama Jun-ichi;Barham Joshua P.;Norikane Yasuo;Azumi Reiko;Ohneda Noriyuki;Ohno Yoshinobu;Yoshimura Takeo;Odajima Hiromichi;Okamoto Tadashi
• 通讯作者: Okamoto Tadashi

High efficiency microwave flow chemistry towards synthesis of functional materials and pharmaceutical cores

高效微波流化学合成功能材料和药物核心

• 发表时间: 2019
• 作者: Barham Joshua;小山 恵美子;杉山 順一;則包 恭央;江上 寛通;濱島 義隆
• 通讯作者: 濱島 義隆

マイクロ波合成による連続フロークライゼン転位

微波合成连续流克莱森重排

• 发表时间: 2019
• 作者: 小山 恵美子;杉山 順一;則包 恭央;Barham Joshua;大根田訓之;大野良伸;吉村武朗
• 通讯作者: 吉村武朗