成体神経幹細胞の形成・維持メカニズムの解明

阐明成体神经干细胞的形成和维持机制

• 批准号: 17J09837
• 负责人: 原田 雄仁
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J09837/
• 关键词: 神経幹細胞; 神経発生; 細胞周期; 細胞運命制御; Notchシグナル

成体の様々な組織には組織幹細胞が存在し、生涯に渡り分化細胞を供給する。これら成体組織幹細胞は共通に、分裂を抑制した静止状態をとることが知られている。成体哺乳類の脳にも神経幹細胞が存在し、静止状態を保つことで長期維持される。興味深いことに我々は、その発生起源として、胎生期から既にゆっくり分裂する細胞集団を同定した。更にこれら胎生期起源細胞は、成体神経幹細胞の分裂抑制を担うCDK阻害因子p57を高発現し、未分化なまま長期維持されることを見出した。そこで本研究ではp57下流のメカニズムの探索を通じ、神経幹細胞における分裂抑制の新たな意義を明らかにすることを目的とした。本研究により、p57の下流として、幹細胞の未分化性の維持に重要なNotchシグナルが活性化すること、および胎生期起源細胞において確かにNotchシグナルが高いレベルで活性化していることを示す結果を得た。さらに網羅的遺伝子発現解析により、p57の下流でNotchシグナルの中でも特定の経路が動く可能性を示唆する結果を得た。また、このシグナル経路が、p57下流における未分化性の維持および神経幹細胞の形成に必要であることを示唆する結果を得た。本研究を通じて、神経幹細胞の分裂頻度の制御とその下流での未分化性の維持のつながりを分子レベルで明らかにすることができ、幹細胞の基本的な性質を繋ぐことができたと考える。また神経幹細胞にとどまらずその他の組織幹細胞においても同様の機構が働いている可能性があり、幹細胞生物学全般においても意義がある仕事になりうると考える。

成年人中的各种组织都包含组织干细胞，这些干细胞在其一生中提供分化细胞。众所周知，这些成年组织干细胞通常处于抑制分裂的静止状态。神经干细胞也存在于成年哺乳动物的大脑中，并通过维持静止状态来长时间维持。有趣的是，我们确定了已经与胚胎生命缓慢分裂为其起源的细胞群。此外，发现这些胚胎起源细胞高度表达p57，这是一种CDK抑制剂，负责抑制成年神经干细胞的分裂，并且长期保持长时间，而仍未分化。因此，这项研究旨在通过寻找p57下游的机制来阐明神经干细胞中有丝分裂的新意义。这项研究表明，对p57下游的干细胞未分化很重要的Notch信号被激活，并且在胚胎起源细胞中激活了高水平的Notch信号。此外，全面的基因表达分析表明结果表明，即使在p57下游的凹口信号中，特定途径也可以移动。我们还获得了结果，表明该信号通路是维持未分化特性和形成p57下游的神经干细胞所必需的。通过这项研究，我们能够阐明神经干细胞分裂频率的调节与下游不分化的维持之间的联系，我们相信干细胞的基本特性能够连接。此外，类似的机制不仅可以在神经干细胞中，而且在其他组织干细胞中起作用，而且我认为这在干细胞生物学中可能是有意义的工作。

项目成果

Cell cycle arrest activates Notch signaling and mediates the fate of embryonic neural progenitor cells

细胞周期停滞激活Notch信号并介导胚胎神经祖细胞的命运

• 发表时间: 2019
• 作者: Yujin Harada;Mayumi Yamada;Itaru Imayoshi;Daichi Kawaguchi;Yukiko Gotoh
• 通讯作者: Yukiko Gotoh

成体神経幹細胞の形成・維持メカニズム

成体神经干细胞的形成和维持机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 湯泉直也;原田雄仁
• 通讯作者: 原田雄仁