miRNAがヒストン修飾の変化を介して動脈硬化を進展させる機序の解明

阐明miRNA通过组蛋白修饰变化导致动脉硬化的机制

基本信息

  • 批准号:
    17J07088
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2017-04-26 至 2020-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

申請者は採用期間初年度(平成29年度)に動脈硬化に寄与する新規miRNAを複数同定した。翌平成30年度は同定した新規miRNAの標的遺伝子探索を行い、動脈硬化に寄与する新規miRNAが共通してヒストン修飾酵素を標的とすることを見出した。最終年度となる令和元年度は、これまでの研究で見出したヒストン修飾酵素の血管内皮細胞における機能について、生化学および薬理学的手法を用いてより詳細に解析を行った。その結果、正常時の血管内皮細胞ではヒストン修飾酵素が協調的に働き炎症性遺伝子の発現を抑制していること、またこれらヒストン修飾酵素による遺伝子発現抑制機構の破綻が炎症性遺伝子の転写活性化および動脈硬化初期病巣形成に関与する可能性が示唆された。現在、ヘテロ二本鎖核酸と呼ばれる新規人工機能核酸を用いて、血管内皮細胞特異的にヒストン修飾酵素の発現を制御する手法の開発に取り組んでおり、血管内細胞特異的に発現するCD31やVE-Cadherinに対する抗体をヘテロ二本鎖核酸に結合させることで、血管内細胞特異的なヘテロ二本鎖核酸の輸送を試みている。in vitroおよび野生型マウスにおいて血管内皮細胞特異的なヘテロ二本鎖核酸の輸送を確認した後、最終的には動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスにヘテロ二本鎖核酸を投与し血管内細胞特異的にヒストン修飾酵素の発現を制御することで、実際の生体においてヒストン修飾酵素が動脈硬化の発症および進展に関与するかどうかについて検討する予定である。
申请人在招募的第一年(2017 财年)发现了多种导致动脉硬化的新 miRNA。第二年,即2018年,我们搜索了已识别的新型miRNA的靶基因,发现导致动脉硬化的新型miRNA通常以组蛋白修饰酶为目标。 2019年,即该项目的最后一年,我们利用生化和药理学方法,对前期研究中发现的组蛋白修饰酶在血管内皮细胞中的功能进行了更详细的分析。结果,在正常血管内皮细胞中,组蛋白修饰酶协同作用来抑制炎症基因的表达,并且这些组蛋白修饰酶的基因表达抑制机制的失败导致炎症基因的转录激活参与的可能性。提示动脉硬化早期病变的形成。我们目前正在开发一种方法,使用一种称为异源双链体核酸的新型人工功能性核酸来控制血管内皮细胞中的组蛋白修饰酶的表达 - 我们正在尝试通过结合来运输血管内细胞特异性的异源双链体核酸。抗钙粘蛋白异源双链核酸的抗体。在体外和野生型小鼠中确认了异源双链核酸对血管内皮细胞的特异性转运后,我们最终将异源双链核酸给予ApoE缺陷小鼠(动脉硬化模型),通过控制表达来特异性靶向血管内皮细胞。关于组蛋白修饰酶,我们计划研究组蛋白修饰酶是否参与实际生物体中动脉硬化的发生和进展。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Vascular adhesion protein-1 enhances neutrophil infiltration by generation of hydrogen peroxide in renal ischemia/reperfusion injury.
  • DOI:
    10.1016/j.kint.2017.01.014
  • 发表时间:
    2017-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    19.6
  • 作者:
    Shinji Tanaka;Tetsuhiro Tanaka;Takahisa Kawakami;H. Takano;M. Sugahara;H. Saito;Yoshiki Higashijima;Junna Yamaguchi;R. Inagi;M. Nangaku
  • 通讯作者:
    Shinji Tanaka;Tetsuhiro Tanaka;Takahisa Kawakami;H. Takano;M. Sugahara;H. Saito;Yoshiki Higashijima;Junna Yamaguchi;R. Inagi;M. Nangaku
Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells
  • DOI:
    10.15252/embj.2019103949
  • 发表时间:
    2020-03-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.4
  • 作者:
    Higashijima, Yoshiki;Matsui, Yusuke;Kanki, Yasuharu
  • 通讯作者:
    Kanki, Yasuharu
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  • 通讯作者:
    和田 洋一郎
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    東島 佳毅;神吉 康晴;井上 剛;南学 正臣;古川 哲史;和田 洋一郎
  • 通讯作者:
    和田 洋一郎

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