ミトコンドリアにおけるＤＪ－１の機能解析からパーキンソン病の謎に迫る

通过线粒体DJ-1的功能分析揭开帕金森病之谜

基本信息

批准号：
17J03737
负责人：
小島和華
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞内で様々な要因により機能不全となったミトコンドリアは、エネルギー産生などの重要な役割を果たせないばかりでなく、細胞内物質と反応して悪影響を及ぼす活性酸素種を放出する。不良ミトコンドリアを選択的に排除する機構として、ミトコンドリアマイトファジー：マイトファジーが知られており、パーキンソン病原因因子Parkin、PINK1はその中心的な機能因子として報告されている。本研究では、Parkin、PINK1と同様の潜性パーキンソン病原因因子でありながら、分子機能面において未解明な点が多いタンパク質：DJ-1、および、これまで本研究の過程で同定された新規マイトファジー関連因子の解析を大きな軸とした。DJ-1については、これまでに「パーキンソン病患者由来のDJ-1変異体がミトコンドリアに異所局在する現象」に着目して培養細胞を用いた研究を行ない、DJ-1の非典型的なミトコンドリア局在メカニズムを明らかにした。当該年度は前年度に引き続き、生体内における分子機能を解析するため、ショウジョウバエを用いた実験を行った。野生型系統とDJ-1欠失系統を用いていくつかの薬剤に対する耐性検証実験を行った結果、DJ-1欠失系統のみが有為に感受性を示す薬剤を見出した。また、本研究で前年度までに同定した新規マイトファジー関連因子について、細胞生物学的解析を行った。前年度までに樹立した欠損細胞を用いて、既知のマイトファジー関連因子の挙動比較やマイトファジー効率の測定を行った結果、マイトファジーだけでなく、アミノ酸飢餓などによって引き起こされる非選択的オートファジーにも関与することが明らかになった。神経変性疾患においては、不良ミトコンドリアだけでなく、異常タンパク質の蓄積もその発症に大きく関連する。細胞内のタンパク質分解機構に普遍的に関与する新規因子の同定に成功したことは、本研究にとって大きな進捗であった。

线粒体由于各种因素而在细胞中功能失调，无法扮演重要的作用，例如能量产生，也无法释放与细胞内物质反应并产生负面影响的活性氧。线粒体线粒体：Mitephagy被称为一种选择性消除线粒体差的机制，据报道，帕金森氏症的致病因子pink1被报道为中心功能因子。这项研究的重点是对DJ-1的分析，DJ-1是一种与Parkin和Pink1相似的蛋白质，但在分子功能方面有许多不清楚的观点：DJ-1和新的丝分裂相关因素在本研究过程中确定。关于DJ-1，我们使用培养细胞进行了研究，重点是“在线粒体的异位定位中衍生出帕金森氏病患者的DJ-1突变体的流行”，并阐明了DJ-1的非典型线粒体定位机制。在这个财政年度，与去年一样，使用果蝇进行了实验，以分析体内的分子功能。在使用野生型和DJ-1删除线对几种药物进行抗性验证实验后，我们发现药物仅对DJ-1缺失线显着敏感。此外，对在上一年的本研究中确定的新型有丝分裂相关因素进行了细胞生物学分析。使用直到上一年建立的缺陷细胞，我们比较了已知的线粒体相关因素的行为和测量的线粒体效率，并发现它不仅参与线粒体，还参与了由氨基酸饥饿引起的非选择性自噬。在神经退行性疾病中，异常蛋白质的积累，不仅是线粒体差，也与它们的发作密切相关。在这项研究中，成功鉴定出普遍参与细胞内蛋白水解机制的新因素是一个重大进步。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Two novel proteins assembled on the autophagic membranes during mitophagy

线粒体自噬过程中两种新蛋白质在自噬膜上组装

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Waka Kojima;Koji Yamano;Reika kikuchi;Keiji Tanaka;and Noriyuki Matsuda
通讯作者：
and Noriyuki Matsuda

Evaluation of cryptic mitochondrial targeting signal of DJ-1

DJ-1 神秘线粒体靶向信号的评估

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
小島和華;山野晃史;小迫英尊;菊池麗香;田中啓二;松田憲之;小島和華;小島和華
通讯作者：
小島和華

Identify me if you can ―新規オートファジー因子の機能解析―

如果可以的话请识别我 - 新型自噬因子的功能分析 -

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Matsuda Noriyuki;Kimura Mayumi;Queliconi Bruno Barros;Kojima Waka;Mishima Masaki;Takagi Kenji;Koyano Fumika;Yamano Koji;Mizushima Tsunehiro;Ito Yutaka;Tanaka Keiji;小島　和華
通讯作者：
小島　和華

Screening of autophagy proteins

自噬蛋白的筛选