薬物間相互作用を利用したシスプラチン腎症の防御とがん化学療法への応用

利用药物相互作用预防顺铂肾病及其在癌症化疗中的应用

基本信息

批准号：
21659039
负责人：
乾賢一
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659039/
关键词：
薬学毒性学トランスポータ薬物体内動態副作用シスプラチン

项目摘要

昨年度までに、有機カチオントランスポータOCT2の阻害によって、シスプラチンの腎毒性を軽減できることを明らかにした。本年度は、さらに排出型トランスポータMATE1の影響を検討した。Mate1ノックアウトマウスにシスプラチンを投与すると、野生型に比べて強い腎毒性が観察された。さらに、シスプラチンの腎蓄積の上昇も観察された。また、Mate1阻害薬ピリメタミンの同時投与によっても腎毒性は増強された。したがって、遺伝子多型や薬物間相互作用によるMATE1の阻害抑制は、シスプラチンを用いた化学療法時に腎毒性の危険性を増大させることが示唆された。また、OCT2阻害薬共存による抗腫瘍効果への影響を検討した。様々な肺がん由来細胞においてOCT2の発現はほとんど観察されず、OCT2阻害薬シメチジン共存による細胞毒性への影響は認められなかった。また、ヒトがん由来cDNAパネルを用いて、各種腫瘍組織におけるOCT2発現変化を検討したが、ほとんどの細胞でOCT2の発現は認められなかった。したがって、OCT2の阻害薬はシスプラチンの抗腫瘍効果への影響はほとんどないことが明らかとなった。以上より、シスプラチンの腎毒性発現には、血管側に発現する有機カチオントランスポータOCT2が関与することが示された。一方、排出トランスポータMATE1はシスプラチン腎症の保護因子となり、薬物間相互作用等におけるMATE1の機能阻害は、腎毒性の危険因子の一因となることが示唆された。

去年，我们发现通过抑制有机阳离子转运蛋白OCT2可以降低顺铂的肾毒性。今年，我们进一步研究了排放转运蛋白 MATE1 的影响。当顺铂给予 Mate1 敲除小鼠时，与野生型小鼠相比，观察到更强的肾毒性。此外，还观察到顺铂的肾脏蓄积增加。此外，与 Mate1 抑制剂乙胺嘧啶合用也会增强肾毒性。因此，有人认为，由于基因多态性或药物间相互作用而抑制MATE1会增加顺铂化疗期间发生肾毒性的风险。我们还研究了共存的 OCT2 抑制剂对抗肿瘤作用的影响。在各种肺癌来源的细胞中几乎没有观察到OCT2的表达，并且由于OCT2抑制剂西咪替丁的共存而没有观察到对细胞毒性的影响。我们还使用人类癌症衍生的 cDNA 组检查了各种肿瘤组织中 OCT2 表达的变化，但在大多数细胞中没有观察到 OCT2 表达。因此，已经明确OCT2抑制剂对顺铂的抗肿瘤作用几乎没有影响。由上可知，血管侧表达的有机阳离子转运蛋白OCT2参与顺铂肾毒性的表达。另一方面，外排转运蛋白 MATE1 是顺铂肾病的保护因子，并且由于药物间相互作用而抑制 MATE1 功能被认为是肾毒性的危险因素。