新規軸索ガイダンス分子LOTUSの生物学的機能の解析

新型轴突导向分子LOTUS的生物学功能分析

• 批准号: 10J10524
• 负责人: 池谷 真澄
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J10524/
• 关键词: Nogo; 嗅索; 軸索ガイダンス; 軸索側枝; LOTUS

本研究ではLOTUSの胎生期脳における生理機能を明らかにする目的でlotus及びngrl遺伝子欠損マウスを作製し、LOT形成に関わる機能解析を行った。1年目の研究で、まずLOTUS、Nogo、NgR1が三者ともLOTに存在していること、次にLOTUSは内在性のNgR1アンタゴニストとしてLOTの神経束形成に寄与することを明らかにした。Nogoは胎生期の末梢神経系の軸索分枝を誘発するという報告がある(Marija M et al. Development 137,2539-2550,2010)。また、LOTは軸索伸長後胎生14日目以降で軸索分枝が起こることが知られている。そこで軸索分枝が進んだ胎生18日目のlotus-KOマウスのLOTをDiIによって可視化して観察したところ、野生型のマウスに比して軸索側枝の増加が観察された。また、ngrl-KOマウスにおいては野生型のマウスより軸索側枝が減少した。更に、lotusとngrlのダブル-KOマウスの軸索側枝はngrl-KOマウスと同程度にまで減少する傾向があった。これらのことからLOTUSによるNgR1の機能制御が軸索側枝形成の調節に関与することが示唆された。LOTUS、Nogo、NgR1はLOTに予め準備され、LOTの軸索束が形成されるまではLOTUSによってNogoの作用は抑制されているが、側枝形成期になるとLOTUSによるNogo作用の抑制が解除されて軸索側枝が形成されるとする仮説を提唱するに至った。2年間の研究で、LOTUSがNgR1の内在性のアンタゴニストとして作用し、LOTの神経束形成と軸索側枝形成における生理機能も明らかにした。

在本研究中，我们生成了lotus和ngrl基因缺陷小鼠，以阐明LOTUS胚胎大脑中的生理功能，并分析了与LOT形成相关的功能。在第一年的研究中，我们首先揭示了LOTUS、Nogo和NgR1都存在于LOT中，其次，LOTUS作为内源性NgR1拮抗剂促进了LOT中神经束的形成。有报道称，Nogo 在胚胎期诱导周围神经系统的轴突分支（Marija M et al. Development 137, 2539-2550, 2010）。此外，已知在LOT中轴突伸长后第14胚胎天后发生轴突分支。因此，当我们使用 DiI 对胚胎第 18 天的 Lotus-KO 小鼠进行可视化和观察时，其中轴突分支已经进展，我们观察到与野生型小鼠相比，轴突侧支数量增加。此外，ngrl-KO 小鼠的轴突侧支比野生型小鼠少。此外，lotus 和 ngrl 双 KO 小鼠的轴突侧支倾向于减少到与 ngrl-KO 小鼠相同的程度。这些结果表明 LOTUS 对 NgR1 的功能控制参与了轴突侧支形成的调节。 LOT中预先准备好LOTUS、Nogo、NgR1，在LOT的轴突束形成之前，Nogo的作用被LOTUS抑制，但在侧支形成阶段，LOTUS对Nogo作用的抑制被解除。提出了轴突侧支形成的假设。两年的研究揭示了 LOTUS 作为 NgR1 的内源性拮抗剂，并揭示了其在神经束形成和轴突侧支形成中的生理功能。

项目成果

Localized role of CRMP1 and CRMP2 in neurite outgrowth and growth cone steering

CRMP1 和 CRMP2 在神经突生长和生长锥转向中的局部作用

• DOI: 10.1002/dneu.22017
• 发表时间: 2012
• 影响因子: 3
• 作者: Higurashi M; Iketani M; Takei K; Yamashita N; Aoki R; Kawahara N; Goshima Y
• 通讯作者: Goshima Y

内在性Nogo受容体アンタゴニストLOTUSの嗅索形成における生理的役割

内源性Nogo受体拮抗剂LOTUS在嗅道形成中的生理作用

• 发表时间: 2012
• 作者: 池谷真澄; 栗原裕司; 佐藤泰史; 五嶋良郎; 竹居光太郎
• 通讯作者: 竹居光太郎

LOTUSはNogo受容体1の内在性のアンタゴニストである

LOTUS 是 Nogo 受体 1 的内源性拮抗剂

• 发表时间: 2011
• 作者: 佐藤泰史; 池谷真澄; 竹居光太郎
• 通讯作者: 竹居光太郎

Cartilage Acidic Protein–1B (LOTUS), an Endogenous Nogo Receptor Antagonist for Axon Tract Formation

软骨酸性蛋白 â1B (LOTUS)，一种轴突束形成的内源性 Nogo 受体拮抗剂

• DOI: 10.1126/science.1204144
• 发表时间: 2011-08-05
• 期刊: Science
• 影响因子: 56.9
• 作者: Yasufumi Sato;M. Iketani;Y. Kurihara;M. Yamaguchi;N. Yamashita;F. Nakamura;Yuko Arie;T. Kawasaki;T. Hirata;T. Abe;H. Kiyonari;S. Strittmatter;Y. Goshima;K. Takei
• 通讯作者: K. Takei

The carboxyl-terminal region of Crtac1B/LOTUS acts as a functional domain in endogenous antagonism to Nogo receptor-1

Crtac1B/LOTUS 的羧基末端区域作为 Nogo 受体 1 内源性拮抗的功能域

• 发表时间: 2012
• 影响因子: 3.1
• 作者: Kurihara Y; Arie Y; Iketani M; Ito H; Nishiyama K; Sato Y; Nakamura F; Mizuki N; Goshima Y; Takei K
• 通讯作者: Takei K