脱炭酸を経由する触媒的不斉アリル化反応の開発および医薬化合物の効率的合成への応用

脱羧催化不对称烯丙基化反应的发展及其在药物化合物高效合成中的应用

• 批准号: 10J10480
• 负责人: 殷 亮
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J10480/
• 关键词: 不斉触媒; 不斉合成; 医薬合成; 金属触媒; 銅; パラジウム; キラルホスフィン; 炭素-炭素結合形成反応

平成22年度の研究においては脱炭酸的手法による活性化を経由したアリル化反応の開発に成功した。特にイミンを対象とするマンニッヒ型反応において高いエナンチオ選択性を獲得することに成功した。また、予備的な検討においてニトロアルケンへの脱炭酸的手法による活性化を経由したエノラート種の付加反応にも同様のコンセプトを適用可能なことがわかった。この点に関しては2年目の研究においてさらに詳細な検討を進めたい。また一方で、脱炭酸的手法による活性化を経由したアリル化反応のさらなる展開として医薬品ECi8の合成への応用を目指し検討を進めた。しかしながら、検討の結果、当初想定していた脱炭酸的手法による活性化では望みの生成物を得ることができなかった。そこで、研究方針の一部の変更を行うこととした。種々、反応条件を検討した結果、入手容易な芳香族トリフラートを出発原料とし、分子内で活性ケトンへと付加させる条件が有効であり、これにより効率的、かつ、高いエナンチオ選択性にて生成物を得ることに成功した。本反応は、芳香族クロライドなどの官能基があっても問題なく反応が進行する特徴を有しており高い官能基選択性を活かした合成経路の確立が可能となった。最適な触媒種の探索を行った結果、当初予定していた銅触媒ではなく、パラジウム触媒を用いた場合に最良の反応性と選択性、そして官能基選択性が得られることが分かった。平成23年度には平成22年度に開発に成功した触媒系のさらなる発展を目指し、医薬合成への応用を進める。

在2010年的研究中，我们成功地开发了通过脱羧方法活化的烯丙基化反应。特别是，我们成功地在针对亚胺的曼尼希型反应中获得了高对映选择性。此外，初步研究表明，相同的概念可以应用于烯醇化物通过脱羧活化与硝基烯烃的加成反应。我们希望在研究的第二年更详细地考虑这一点。另一方面，作为通过脱羧方法活化的烯丙基化反应的进一步发展，我们进行了旨在将其应用于药物ECi8的合成的研究。然而，研究结果表明，采用最初设想的脱羧方法进行活化并不能得到所需的产物。因此，我们决定对我们的研究政策进行一些改变。在研究了各种反应条件后，我们发现使用容易获得的芳香族三氟甲磺酸酯作为起始原料并将其添加到成功获得的分子内的活性酮中是有效的。该反应的特征在于，即使在芳香族氯化物等官能团的存在下，反应也不会发生任何问题，从而可以建立发挥高官能团选择性的合成路线。通过寻找最佳催化剂种类，发现使用钯催化剂代替原计划的铜催化剂可以获得最佳的反应活性、选择性和官能团选择性。 2011财年，我们的目标是进一步开发2010财年成功开发的催化剂体系，并将其应用于药物合成。

项目成果

Nucleophile generation via decarboxylation: asymmetric construction of contiguous trisubstituted and quaternary stereocenters through a Cu(I)-catalyzed decarboxylative Mannich-type reaction.

通过脱羧生成亲核试剂：通过 Cu(I) 催化的脱羧曼尼希型反应，不对称构建连续的三取代和四元立构中心。

• DOI: 10.1021/ja9036675
• 发表时间: 2009-06-25
• 期刊: Journal of the American Chemical Society
• 影响因子: 15
• 作者: L. Yin;M. Kanai;M. Shibasaki
• 通讯作者: M. Shibasaki