ミトコンドリアに由来する傷害関連分子パターンの受容体同定およびその生体機能解析

线粒体损伤相关分子模式受体的鉴定及其生物学功能分析

• 批准号: 17J11507
• 负责人: 丸谷 飛之
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Nagahama Institute of Bio-Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J11507/
• 关键词: マイトクリプタイド; ミトコンドリア由来の傷害関連分子パターン; 好中球; 炎症; 自然免疫; ホルミルペプチド

本研究は、ミトコンドリア由来の傷害関連分子パターン(MTDs)に存在する自然免疫活性化能を持つペプチド、特にその存在が予測されているホルミルペプチドを同定し、その生理的存在意義を解明することを目的としているが、本年度の検討により、以下の結果が得られた。1) ミトコンドリアDNAにコードされた13種類のタンパク質由来のホルミルペプチドのうち、MCT-2を含む5種類の高い活性を示すホルミルペプチドについて、それらの受容体を検討した。その結果、すでに明らかになっているMCT-2に加えて、NADHデヒドロゲナーゼ・サブユニット4 (1-20)ならびにNADHデヒドロゲナーゼ・サブユニット5 (1-28)はホルミルペプチド受容体2 (FPR2)のみを特異的に活性化すること、これに対しNADHデヒドロゲナーゼ・サブユニット6 (1-6)はホルミルペプチド受容体1 (FPR1)を特異的に活性化すること、さらにチトクロームcオキシダーゼ・サブユニットI (1-13)はFPR1とFPR2の両方を活性化することが示された。2) MCT-2以外のMCTsの中でも活性の高い、ミトコンドリア移行配列由来でN末端がホルミル化されていない好中球活性化ペプチド、MCT-3に対する特異的MAb、AH1を獲得し、それを用いて、MTDsにおけるMCT-3の存在を検討した。その結果、MTDsの逆相HPLCによる精製画分において、AH1に対する免疫活性が認められ、MTDsにMCT-3あるいはその誘導体が存在していることが示唆された。3) MCT-3を含むMCTsの受容体や情報伝達を解析した結果、それらMCTsの情報伝達にGi2タンパク質が関わっていること、さらにそれらに対する受容体が、従来のGタンパク質共役受容体と異なり、Gi2を含む少なくとも5種類以上のタンパク質からなる複合体である可能性が高いことが示された。

这项研究旨在鉴定具有先天免疫活化潜能的肽，这些肽与线粒体衍生的损伤相关的分子模式（MTD），特别是预测存在的甲基肽，并阐明其生理存在的生理意义。今年的研究提供了以下结果。 1）检查了由线粒体DNA编码的13种蛋白质的甲基肽，检查了五种表现出高活性（包括MCT-2）的甲基肽的受体。结果表明，除了已经取消的MCT-2，NADH脱氢酶亚基4（1-20）和NADH脱氢酶亚基5（1-28）外，特异性激活了甲基肽受体2（FPR2），而NADHH脱氢酶亚基6（1-6）特定于甲基甲基甲基甲基甲基酸酯和fpriDERORES 1（fpr1氧化酶亚基I（1-13）激活FPR1和FPR2。 2）我们获得了来自线粒体过渡序列的MCT-3，AH1的特定MAB，并且在MCT-2以外的MCT中高度活跃，中性粒细胞激活的肽源自线粒体过渡序列，并在N-末端并未在N-末端进行构造，并用于调查MCT-3中的MCT-3中。结果，在MTDS中存在MCT-3或其衍生物，在MTD中观察到了对MTD的纯化部分中对AH1的免疫活性。 3）对含有MCT-3的MCT的受体和信号的分析表明，GI2蛋白参与MCT的信号，并且这些蛋白质的受体可能是由至少五种或更多类型的含有GI2的蛋白组成的复合物，这与常规G蛋白结合受体不同。

项目成果

マイトクリプタイド-3：ミトコンドリア移行配列に由来する新規好中球活性化ペプチドの生体機能の解析

Mitocryptide-3：源自线粒体易位序列的新型中性粒细胞激活肽的生物学功能分析

• 发表时间: 2017
• 作者: 森川広樹;服部竜弥;中島健太;丸谷飛之;木曽良明;向井秀仁
• 通讯作者: 向井秀仁

Mitocryptides: first demonstration of pathophysiological involvements in inflammatory diseases

Mitocryptides：首次证明炎症性疾病的病理生理学参与

• 发表时间: 2018
• 作者: Tatsuya Hattori;Hiroki Morikawa;Yoshito Takamuro;Takayuki Marutani;Takenori Yamada;Yoshiaki Kiso;Hidehito Mukai
• 通讯作者: Hidehito Mukai

ミトコンドリア移行配列由来の新規好中球活性化ペプチド、mitocryptide-3の情報伝達機構の解析

线粒体易位序列衍生的新型中性粒细胞激活肽mitocryptide-3的信息转导机制分析

• 发表时间: 2017
• 作者: 丸谷飛之;田村慎一朗;中島健太;西野弘大;森川弘樹;服部竜弥;木曽良明;向井秀仁
• 通讯作者: 向井秀仁

Mitocryptides from Human Mitochondrial DNA-Encoded Proteins Activate Neutrophil Formyl Peptide Receptors: Receptor Preference and Signaling Properties

• DOI: 10.4049/jimmunol.1701719
• 发表时间: 2018-05-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Gabl, Michael;Sundqvist, Martina;Forsman, Huamei
• 通讯作者: Forsman, Huamei

マイトクリプタイド-3に対する受容体のリガンド認識機構の解明を目指した構造活性相関

构效关系旨在阐明mitocryptide-3受体的配体识别机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 田村慎一朗;中島健太;丸谷飛之;西野弘大;服部竜弥;木曽良明;向井秀仁
• 通讯作者: 向井秀仁