角膜内皮細胞機能制御におけるＮＡＤ＋の生理学的重要性と治療標的としての可能性

NAD+ 在控制角膜内皮细胞功能中的生理重要性及其作为治疗靶点的潜力

基本信息

批准号：
16J09889
负责人：
稲垣絵海
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本邦において失明に陥る角膜内皮障害の主な原因は白内障手術後の医原性の水疱性角膜症である。白内障手術は年130万件と本邦で最も多い手術であり、超高齢化社会を迎え医原性の水疱性角膜症は増加が予測され、移植医療では需要に対した治療を供給できない可能性がある。申請者は新規角膜内皮細胞障害薬の開発へのパラダイムシフトが必要と考えた。NAD(Nicotinamide adenine dinucleotide)は酸化還元反応において重要な役割を果たす古典的な補酵素として古くから知られていた。近年、哺乳類NAD合成系の律速酵素であるNAMPTがNAD量を調節し、老化・代謝などの様々な局面で重要である事が明らかになっている。代謝臓器内のNADを増強することが、代謝改変に有効な可能性がありヒトでの臨床試験も始まっている。しかしこれらのNAD関連代謝産物のヒトにおける正確な測定系、体内局在、さらに正確前眼部における有用性は不明であった。申請者は第一にNAD関連代謝産物のヒトにおけるLC-MS/MSの測定系を構築した。第二に測定系を用いてこれらの体内動態を明らかにし、霊長類動物モデルにおける組織移行性を見出した。第三に、それらの酸化ストレススカベンジャーとしての前眼部恒常性維持機構における役割を見出した。第四に一部の代謝産物において疾患バイオマーカーとしての可能性を予備検討において見出した。現在、ヒト臨床検体を用いてさらに症例数を増やし検討を行っている。

日本角膜内皮疾病的主要原因是白内障手术后刺穿的学术界。白内障手术是每年130万，是日本最常见的手术，在超级衰老的社会中，医疗水泡可能会增加，而移植医疗可能无法满足需求。申请人认为，必须向新角质内皮细胞疾病的发展进行范式转变。 NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）长期以来一直被称为经典辅酶，在氧化还原反应中起着重要作用。近年来，NAD是哺乳动物的NAD合成酶，已在各个方面（例如衰老和代谢）揭示，调整了NAD量。代谢器官中NAD的增加可能有效地改变了代谢，并且人类的临床试验已经开始。但是，这些相关代谢产物在人类，身体的内部以及准确的前眼前的有用性中的实用性是未知的。申请人首先在与NAD相关的代谢物的人类中建立了LC-MS/MS测量系统。其次，我们使用测量系统阐明了这些身体动态，并发现了动物模型中的组织迁移。第三，他在预耐耐受剂的前身中找到了自己的角色，是氧化的压力skavenger。在第四代代谢产物的第四部分中，在初步检查中发现了生物标志物的可能性。目前，使用人类临床样本进一步增加病例的数量。