ユビキチン様分子Ｕｆｍ１による生体制御

泛素样分子 Ufm1 的生物控制

• 批准号: 16J07037
• 负责人: 石村 亮輔
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Niigata University (2017)The University of Tokyo (2016)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J07037/
• 关键词: UFM1; UFC1; UBA5; ユビキチン様タンパク質; 発達障害; ユビキチン様修飾システム

我々は以前にUFM1システムのE1酵素であるUBA5の複合ヘテロ接合体変異が小頭症やてんかんを伴う遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした。今回、我々はUFM1のホモ接合体変異ないしはUFM1のE2酵素であるUFC1のホモ接合体変異によってもUBA5の変異と同様の遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした（Nahorski et al.,Brain in press）。同定した変異をin vitroとin vivoで調べたところUFM1の変異 (R81C)はE1中間体を形成する能力が減弱しており、UFC1の変異 (R23Q、T106I)はE2中間体を形成する能力が減弱していることを明らかにした。また、患者由来のリンパ芽球を解析するとUFM1の中間体の減少とUFM1化タンパク質の減少が確認された。したがって、UFM1システムを構成するUFM1、UBA5、UFC1いずれの遺伝子の変異によってもUFM1システムが減弱することで遺伝性重度発達障害を引き起こすことを明らかにした。UFM1システムの減弱による引き起こる発達障害の分子メカニズムはまだ未解明である。そこで、さらなる分子メカニズムを明らかにするためにヒトの変異を模倣したUba5の複合ヘテロ接合体変異マウスを作出した。今後、この変異マウスを解析し、UFM1システムの減弱により引き起こる発達障害の原因を明らかにしていく予定である。

我们先前揭示了UBA5（UFM1系统的E1酶）的复杂杂合突变导致遗传性的严重发育障碍，具有小头畸形和癫痫。在这里，我们已经表明，UFM1或纯合突变UFC1，UFM1的E2酶也引起严重的遗传性发育障碍，类似于UBA5突变（Nahorski等人的脑中的脑，脑中的大脑）也引起了严重的遗传性发育障碍。在体外和体内检查了鉴定的突变，表明UFM1（R81C）中的突变减弱了形成E1中间体的能力，而UFC1（R23Q，T106I）中的突变减弱了形成E2中间体的能力。此外，对患者衍生的淋巴细胞的分析证实，UFM1中间体的降低和UFM1形成的蛋白质的降低。因此，我们已经揭示了构成UFM1系统的UFM1，UBA5和UFC1基因中的突变会减弱UFM1系统，从而导致严重的遗传性发育障碍。因UFM1系统衰减引起的发育障碍的分子机制仍然未知。因此，为了阐明进一步的分子机制，创建了一种模仿人类突变的复杂杂合突变小鼠。将来，我们将分析该突变体小鼠，并阐明因UFM1系统衰减引起的发育障碍原因。

项目成果

The UFM1 ubiquitin-like modifier pathway in CNS is pivotal for neuronal development and survival

CNS 中的 UFM1 泛素样修饰途径对于神经元发育和存活至关重要

• 发表时间: 2016
• 作者: Ryosuke Ishimura;Mikko Muona;Takefumi Uemura;Norihisa Bizen;Hirohide Takebayashi;Satoshi Waguri;Keiji Tanaka;Anna-Elina Lehesjoki and Masaaki Komatsu
• 通讯作者: Anna-Elina Lehesjoki and Masaaki Komatsu

UFM1システムの破綻が引き起こす遺伝性の発達障害

UFM1 系统破坏引起的遗传性发育障碍

• 发表时间: 2016
• 作者: 石村亮輔;Mikko Muona;植村武文;備前典久;竹林浩秀;田中啓二;和栗聡;Anna-Elina Lehesjoki;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

A novel approach to assess the ubiquitin-modifier 1 (UFM1) system in cells

一种评估细胞中泛素修饰剂 1 (UFM1) 系统的新方法

• 发表时间: 2017
• 作者: Ryosuke Ishimura;Miki Obata;Shun Kageyama;Jens Daniel;Keiji Tanaka and Masaaki Komatsu
• 通讯作者: Keiji Tanaka and Masaaki Komatsu