環状ホスファチジン酸を用いた多発性硬化症の新規治療薬開発

利用环磷脂酸开发多发性硬化症新治疗药物

基本信息

批准号：
16J06577
负责人：
山本梓司
金额：
$ 0.13万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J06577/
关键词：
多発性硬化症脂質メディエーター脱髄性疾患脱髄神経炎症

项目摘要

本研究は、化学合成脂質2ccPA（2-carba cyclic phosphatidic acid）が自己免疫性および非自己免疫性脱髄病態の進行を抑制し、さらにミエリン再生の可能性を有し、多様な脱髄病態の治療薬として応用可能であることを示した（Yamamoto S. J of inflammation 2017）。多発性硬化症（MS）は自己免疫や神経炎症など様々な要因により神経軸索を取り巻くミエリンが破壊される「脱髄」を特徴とした中枢神経系の難治性疾患である。近年、我が国での患者数は急激な増加傾向にある。現在、急性期の再発寛解期における対症療法は示されているが、再発予防や進行性MSに関する効果は認められておらず、根本的治療薬は存在しない。環状ホスファチジン酸（Cyclic phosphatidic acid: cPA）は、独特な環状リン酸構造を持つ脂質メディエーターであり、神経保護効果があることが報告されている。我々は既にcPAの脱髄抑制効果を報告した（S. Yamamoto et al, Eur J Pharm 2014）。我々の研究グループは、cPAを治療薬として応用するために、cPAより高い生体内安定性をもつ化学合成誘導体2ccPAを開発した。本研究は、MSモデル動物に2ccPAを投与し病態解析を行い、MS新規治療薬を開発することを目的とした。MS病態は臨床において炎症性（非自己免疫性）と自己免疫性に分類され、それぞれ治療方法が異なる。2ccPAの効果を多角的に評価するために自己免疫性EAEモデル及び、非自己免疫性CPZモデルを作製し病態解析を行った。2ccPAはオリゴデンドロサイト細胞株のアポトーシス抑制、CPZ誘導脱髄抑制効果、EAE病態スコアの抑制効果を示した。2ccPAが多発性硬化症の新規治療薬となる可能性が示された。

这项研究表明，化学合成的脂质 2ccPA（2-碳环磷脂酸）可抑制自身免疫性和非自身免疫性脱髓鞘疾病的进展，具有再生髓磷脂的潜力，并具有治疗各种脱髓鞘疾病的潜力。它可以用作治疗药物（Yamamoto S. J of炎症2017）。多发性硬化症（MS）是一种以“脱髓鞘”为特征的中枢神经系统疑难病症，神经轴突周围的髓鞘因自身免疫、神经炎症等多种因素而被破坏。近年来，日本的患者数量迅速增加。目前，针对急性复发缓解期的对症治疗已被证实，但尚未发现预防复发或治疗进展性多发性硬化症的功效，也没有根本性的治疗药物。环状磷脂酸（cPA）是一种具有独特环状磷酸盐结构的脂质介质，据报道具有神经保护作用。我们已经报道过 cPA 抑制脱髓鞘（S. Yamamoto 等人，Eur J Pharm 2014）。为了将cPA作为治疗剂应用，我们课题组开发了一种化学合成的衍生物2ccPA，它比cPA具有更高的体内稳定性。本研究的目的是对 MS 模型动物施用 2ccPA，分析病理学并开发新的 MS 治疗方法。 MS病理在临床上分为炎症性（非自身免疫性）和自身免疫性，治疗方法各不相同。为了从多个角度评价2ccPA的作用，我们创建了自身免疫性EAE模型和非自身免疫性CPZ模型，并分析了它们的病理生理学。 2ccPA对少突胶质细胞系的凋亡具有抑制作用，对CPZ诱导的脱髓鞘作用具有抑制作用，对EAE病理评分具有抑制作用。研究表明，2ccPA 有潜力成为多发性硬化症的新疗法。

项目成果

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Cyclic phosphatidic acid derivative is a novel drug candidate for multiple sclerosis

环磷脂酸衍生物是治疗多发性硬化症的新型候选药物

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yamamoto S;Iwasa K;Gotoh M;Maruyama K;Murofushi K;Yoshikawa K
通讯作者：
Yoshikawa K

Quantitative determination of cyclic phosphatidic acid and its carba analog in mouse organs and plasma using LC-MS/MS

DOI：
10.1016/j.jchromb.2018.01.002
发表时间：
2018-02-15
期刊：
JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES
影响因子：
3
作者：
Shimizu, Yoshibumi;Ishikawa, Masaki;Murakami-Murofushi, Kimiko
通讯作者：
Murakami-Murofushi, Kimiko

多発性硬化症の新規治療薬候補・環状ホスファチジン酸誘導体

环磷脂酸衍生物，多发性硬化症的新候选治疗药物