Regulation of antitumor immune responses through differentiation and mobilization of hematopoietic stem cells by IL-27

IL-27 通过分化和动员造血干细胞来调节抗肿瘤免疫反应

基本信息

批准号：
16J04160
负责人：
千葉祐規乃
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、最近申請者らが見出した感染防御におけるIL-27の骨髄系前駆細胞への分化増殖の増強能力を用いて、腫瘍形成におけるIL-27の役割について検討を行った。まず、IL-27を遺伝子導入したマウスメラノーマB16F10細胞株（B16F10-IL-27）をマウスへ移植しコントロールベクターと比較したところ、有意に腫瘍の増殖抑制が観られたことから、腫瘍内へ浸潤している細胞を網羅的に解析したところ、腫瘍内へ浸潤している細胞がCD11ｂ陽性のいわゆるミエロイド細胞であることがわかった。通常腫瘍内へ浸潤しているミエロイド細胞は、免疫抑制活性を有することで知られているが、B16F10-IL-27担癌マウスでは、腫瘍内へ浸潤しているミエロイド細胞は免疫抑制活性を抑制していることを明らかにした。さらに、抗腫瘍活性を有するM1型マクロファージの増加及び誘導型一酸化窒素（NO）産生を明らかにした。加えて、Admix実験においては、B16F10親株と担癌IL-27から単離したミエロイド細胞を混ぜてからマウスへ移入すると有意に腫瘍を抑制する結果が得られた。加えて、担癌IL-27から単離したミエロイド細胞は、NO濃度依存的に直接的に腫瘍を殺していることを明らかにした。最後に、Ly5.2マウスへLy5.1マウス骨髄由来LSK細胞の移入実験によりIL-27は骨髄中のLineage－Sca-1+c-Kit+細胞（LSK細胞）を増加させることを明らかにした。以上の結果より、IL-27は担癌時において造血幹細胞に直接作用することで髄外造血を亢進させ、抗腫瘍活性を有するM1型マクロファージへの分化増殖動員を促進することにより抗腫瘍活性を発揮するという新たなIL-27による抗腫瘍効果のメカニズムを明らかにした。

在这项研究中，我们利用IL-27对IL-27在骨髓前的前体细胞中的能力在最近发现的感染防御中检查了IL-27在肿瘤形成中的作用。首先，当将IL-27移植到小鼠并比较了已被遗传引入的小鼠Melana Noma B16F10细胞量（B16F10-IL-27）时，肿瘤增殖已被显着抑制，因此被侵入肿瘤中。对正在全面的细胞的分析表明，浸润到肿瘤中的细胞是CD11b阳性的矿体细胞。众所周知，通常浸入肿瘤中的Mieroid细胞具有免疫抑制活性，但是在B16F10-IL-27癌症小鼠中，呈肌体细胞浸润到肿瘤中，我揭示了我在这样做。此外，阐明了具有抗肿瘤活性的M1 M1巨噬细胞的增加和诱导一氧化氮（NO）的产生。此外，在AMDIX实验中，通过显着抑制肿瘤，获得了B16F10父菌株和载体IL-27的混合物的结果，然后进入小鼠。此外，已经揭示了从癌症IL-27中分离出来的微型细胞直接在NO浓度上杀死肿瘤。最后，LY5.1小鼠衍生的LSK细胞转移实验表明，IL-27增加了骨髓中的谱系-SCA-1+C-kit+细胞（LSK细胞）。基于上述结果，IL-27在癌症期间直接在造血干细胞上增强了造血细胞，并促进具有抗肿瘤活性的M1型巨噬细胞的分化和增殖运动，以增强抗肿瘤活性。效果揭示了。

项目成果

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A novel antitumor activity of IL-27 by promoting IL-27 promotes the differentiation of HSCs to antitumorigenic M1-like antitumor macrophages in tumor-bearing mice and their mobilization into tumor.

IL-27 的新型抗肿瘤活性通过促进 IL-27 促进荷瘤小鼠中 HSC 分化为抗肿瘤 M1 样抗肿瘤巨噬细胞及其动员进入肿瘤。

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
1.Yukino Chiba;Izuru Mizoguchi;Mio Ohashi;Hideaki Haseagawa,Toshiyuki Owaki;and Takayuki Yoshimoto
通讯作者：
and Takayuki Yoshimoto

免疫制御研究部門　善本隆之教授

免疫调节学系吉本隆之教授