腫瘍由来のエクソソームが癌悪液質をおこすメカニズムの検討

检查肿瘤来源的外泌体引起癌症恶病质的机制

• 批准号: 15J40005
• 负责人: 河野 まひる
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J40005/
• 关键词: ホスファチジルセリン; スクランブラーゼ; Xkr8; マクロファージ; アポトーシス

本研究課題では、腫瘍細胞そのものや、腫瘍細胞が放出するエクソソーム表面に露出するホスファチジルセリン（PS）に着目し、露出した PS を介してマクロファージ活性化が調節され、癌悪液質の発症に関わる経路を検討する。本年度は、アポトーシス細胞においてPS の露出を実行するスクランブラーゼのノックアウトマウスを用いて検討を進めた。まず、スクランブラーゼ活性を持つXkr4・Xkr8・Xkr9のうち、免疫細胞（Tリンパ球・Bリンパ球・好中球）ではXkr8の発現が優位であり、Xkr8ノックアウトマウスより調整した免疫細胞にアポトーシスを誘導するとPS露出が遅れることを明らかにした。この結果は、これら免疫細胞ではアポトーシス時にXkr8依存的にPS露出することを示すものである。次に、Xkr8ノックアウトによりPS露出が阻害されたアポトーシス細胞は、マクロファージに速やかに貪食されないことを明らかにした。この所見に一致して、Xkr8ノックアウトマウス生体内では、デキサメタゾン投与後の胸腺中TUNEL陽性細胞の増加や、Zymosan投与後の腹腔内好中球の増加のように、アポトーシス細胞が貪食されずに残留することを示した。そして、MRL系統メスのXkr8ノックアウトマウスでは、自己抗体価上昇、糸球体への免疫複合体沈着といったSLE様の病態が観察され、アポトーシス細胞が適切に除去されないことが原因と考えられた。本研究はアポトーシス細胞のXkr8依存的なPS露出の生理的意義を明らかにした点で大きな進展があった。しかし、現段階では癌悪液質の病態との関連は解明できておらず、今後の検討課題である。

该研究主题的重点是肿瘤细胞本身和暴露于肿瘤细胞释放的外泌体表面上的磷脂酰丝氨酸（PS），并检查了参与癌症恶病质发展的途径，在该途径中，通过暴露的PS调节巨噬细胞激活。今年，我们使用在凋亡细胞中执行PS暴露的Scramblase敲除小鼠进行了研究。首先，在Scramblase活性XKR4，XKR8和XKR9中，XKR8的表达在免疫细胞（T淋巴细胞，B淋巴细胞和中性粒细胞）中显性占主导地位，并且PS暴露于XKR8敲除小鼠中诱导的凋亡时延迟。该结果表明这些免疫细胞在凋亡后以XKR8依赖性方式暴露于PS。然后，我们揭示了凋亡细胞的凋亡细胞被XKR8敲除抑制PS暴露的细胞不会迅速被巨噬细胞吞噬。与这一发现一致，结果表明，体内XKR8敲除小鼠凋亡细胞仍然没有吞噬作用，例如给药后塞米松后胸腺中tunel阳性细胞的增加以及Zymosan施用后中性粒细胞的增加。在MRL谱系的雌性XKR8基因敲除小鼠中，SLE样病理（例如自身抗体滴度增加和肾小球上的免疫复合物沉积），原因被认为是由于无法正确去除凋亡细胞。这项研究在阐明凋亡细胞中XKR8依赖性PS暴露的生理意义方面取得了重大进展。但是，在此阶段，与癌症恶病质病理学的关系尚未澄清，这是未来考虑的话题。