腸内代謝産物によるＩｇＡ誘導作用機序の解明と次世代粘膜ワクチンへの展開

阐明肠道代谢物诱导 IgA 的机制并开发下一代粘膜疫苗

• 批准号: 15J09641
• 负责人: 尾畑 佑樹
• 金额: $ 2万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J09641/
• 关键词: 腸管免疫系; 腸内細菌; 短鎖脂肪酸; IgA; B細胞

ヒトの消化管粘膜は、およそ100兆個の腸内細菌に曝されている。腸内細菌は宿主の消化酵素では分解できない食物繊維などを微生物発酵により分解し、終末代謝産物として様々な低分子化合物を産生する。これら代謝物は、宿主細胞の栄養源として利用されている他、免疫系調節因子として機能している。しかしながら、腸内代謝物が免疫系を修飾する分子メカニズムは不明であった。本研究課題の目的は、腸内細菌が粘膜バリア機能の維持に重要なイムノグロブリンA（IgA）産生B細胞を誘導するメカニズムを解明することである。無菌マウスに通常のマウス由来の腸内細菌を定着させたマウスの解析から、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸の一つである「酪酸」が大腸のIgA産生B細胞の誘導を促すことが分かった。そこで、酪酸によるIgA誘導作用機序を明らかにするため、未熟B細胞をIgA誘導条件下で培養し、酪酸添加によるIgA陽性細胞割合の変化を調べた。その結果、酪酸を添加してもIgA産生細胞の割合に変化は見られなかった。これより、酪酸はB細胞以外の腸管内細胞に作用し、間接的にIgA誘導を促す可能性が示唆された。そこで、生体内における酪酸の作用を調べるため、酪酸を含む餌をマウスに一定期間与え、大腸の免疫学的表現型を解析した。その結果、酪酸は大腸の腸上皮細胞におけるTGFβの発現および樹状細胞におけるレチノイン酸（RA）合成酵素の活性（ALDH活性）を高めた。TGFβおよびRAは、IgA誘導に必須の因子であることから、酪酸はこれら因子の発現を高めることで、間接的にIgA産生細胞を増やす可能性が示唆された。現在、本現象の分子メカニズムの解析を行うとともに、本研究成果の論文化に向けた準備を進めている。

人胃肠道粘膜暴露于大约100万亿个肠道细菌。肠道细菌分解饮食纤维和其他物质，这些纤维无法通过微生物发酵而被宿主消化酶降解，从而产生各种低分子量化合物作为末端代谢物。这些代谢物用作宿主细胞的营养来源，也用作免疫系统调节剂。然而，肠道代谢产物修饰免疫系统的分子机制尚不清楚。该研究主题的目的是阐明诱导免疫球蛋白A（IgA）产生的B细胞的机制，这对于维持粘膜屏障功能很重要。分析小鼠用无菌小鼠定殖的小鼠，发现丁酸是由肠道细菌产生的短链脂肪酸之一，促进了大肠中产生IgA的B细胞的诱导。因此，为了阐明丁酸丁酸IgA诱导的机制，在IgA诱导条件下培养了未成熟的B细胞，并且检查了由于添加丁酸丁酸而引起的IgA阳性细胞比例的变化。结果，即使加入丁酸，也没有观察到产生IGA的细胞比例的变化。这表明丁酸可以作用于B细胞以外的其他肠细胞，并间接促进IgA诱导。因此，为了研究体内丁酸的作用，在一定时间段内，用含丁酸的食物喂食小鼠，以分析结肠的免疫表型。结果，丁酸在大肠的肠上皮细胞中增强了TGFβ的表达以及视黄酸（RA）合酶（ALDH活性）在树突状细胞中的活性。由于TGFβ和RA是IgA诱导的基本因素，因此已经提出，丁酸可以通过增加这些因素的表达来间接增加产生IgA的细胞。目前，我们正在分析这种现象的分子机制，并准备发展这项研究结果的文化。

项目成果

Epithelium-Intrinsic MicroRNAs Contribute to Mucosal Immune Homeostasis by Promoting M-Cell Maturation.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0150379
• 发表时间: 2016
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Nakato G;Hase K;Sato T;Kimura S;Sakakibara S;Sugiyama M;Obata Y;Hanazato M;Iwanaga T;Ohno H
• 通讯作者: Ohno H

The DNA Methylation Machinery Regulates Treg Homeostasis in the Intestine

DNA 甲基化机制调节肠道 Treg 稳态

• 发表时间: 2015
• 作者: Yuuki Obata;Yukihiro Furusawa and Koji Hase
• 通讯作者: Yukihiro Furusawa and Koji Hase