マラリアの病態形成における宿主因子ＭＲＰの役割に関する研究

宿主因子MRP在疟疾发病机制中的作用研究

• 批准号: 15J08617
• 负责人: 溝渕 悠代
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J08617/
• 关键词: 肝障害; マラリア; マクロファージ; myeloid-related protein; DAMPs; malaria; Plasmodium berghei; splenomegaly; hepatic injury; endothelial cell

MRP14-KOマウスにおいて細胞あたりのMRP8発現が抑制されていたことから、細胞内MRP14はMRP8を細胞内に維持する機能を持つことが示唆された。また、LPS刺激において、MRP14-KOマウスの骨髄球ではWTよりも有意に高いTNFa誘導が認められたことから、細胞内MRP14はBMCsにおけるTLR4シグナルを調節する機能を持つことが示唆された。LPS刺激において、KOマウスの肝臓でも炎症性サイトカインレベルがWTと同等に維持されていたことの背景には、この骨髄球の反応亢進が関与すると考えられる。低濃度のMRP14やLPSでpre-treatmentされた単球は、その後高濃度のMRP14やLPSで刺激した時にサイトカイン産生促進が減弱するという報告がある。WTマウスでは骨髄において低濃度のMRP14が恒常的に分泌されており、それによってTLR4が刺激されていると考えられる。MRP14-KOマウスではBMCのTLR4が恒常的に刺激を受けないため、高濃度のTLR4アゴニストの刺激が強く入ってくると、WTよりも過剰な反応が起こり、サイトカイン産生は亢進されると考えられる。以上のことから、細胞内MRP14の欠損によって骨髄細胞がより炎症反応に応答性を増すことが示唆された。そして、このことがLPS刺激時にMRP14-KO BALB/cマウスでもWTと同程度の炎症性サイトカイン発現が維持されていた一因と考えられた。

MRP14-KO小鼠中每个细胞的MRP8表达受到抑制，表明细胞内MRP14具有维持细胞内MRP8的功能。此外，在LPS刺激后，在MRP14-KO小鼠的骨髓细胞中观察到明显高于WT的TNFα诱导，表明细胞内MRP14具有调节BMC中TLR4信号的功能。骨髓细胞的这种高反应性被认为是LPS刺激后KO小鼠肝脏中炎症细胞因子水平维持在与WT相同水平的原因。据报道，当用低浓度的MRP14或LPS预处理的单核细胞随后用高浓度的MRP14或LPS刺激时，细胞因子产生的促进作用减弱。在 WT 小鼠中，骨髓中不断分泌低浓度的 MRP14，这被认为可以刺激 TLR4。在MRP14-KO小鼠中，BMC中的TLR4不会持续受到刺激，因此当受到高浓度TLR4激动剂刺激时，与WT相比，会发生夸张的反应，并且细胞因子的产生被认为是增强的。这些结果表明，由于细胞内 MRP14 的缺失，骨髓细胞对炎症反应变得更加敏感。这被认为是 MRP14-KO BALB/c 小鼠在 LPS 刺激后炎症细胞因子表达维持与 WT 相同水平的原因之一。

项目成果

Development of splenomegaly during rodent malaria by myeloid-related protein (MRP)

骨髓相关蛋白 (MRP) 导致啮齿动物疟疾期间脾肿大的发生

• 发表时间: 2015
• 作者: Mizobuchi H;Isokawa S;Yamakoshi S;Sanjoba C;Matsumoto Y;Goto Y
• 通讯作者: Goto Y

MRP14 is dispensable for LPS-induced shock in BALB/c mice

MRP14 对于 LPS 诱导的 BALB/c 小鼠休克是可有可无的

• DOI: 10.1016/j.imlet.2017.12.003
• 发表时间: 2018
• 期刊: Immunology Letters
• 影响因子: 4.4
• 作者: H. Mizobuchi;W. Fujii;K. Ishizuka;Y. Wang;S. Watanabe;C. Sanjoba;Y. Matsumoto;Y. Goto
• 通讯作者: Y. Goto