官能基密集型カルデノリドの全合成研究

官能团稠密的强心烯内酯的全合成研究

• 批准号: 14J12425
• 负责人: 向井 健
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J12425/
• 关键词: 天然物合成; 構造類縁体; 抗腫瘍活性; カルデノリド; 全合成; ウアバゲニン; サルメントゲニン

自然界に広く存在するステロイドは、生理学的に重要な生体内機能分子である。癌由来細胞に対して高い細胞毒性を有する19-ヒドロキシサルメントゲニン配糖体やウアバインは、AB環及びCD環がシス縮環したステロイド骨格上にブテノリドと多数の酸素官能基を有するカルデノリドである。これまでに私は構造活性相関研究を見据えた19-ヒドロキシサルメントゲニン、ウアバゲニンの合成、そして糖の導入法を開発した。本年度は今後カルデノリドの構造活性相関研究に役立つ知識と技術を習得するべく、海外留学制度を利用し、留学先の研究室にてStephacidin類の構造活性相関研究に従事した。Stephacidin類は主にAspergillus属によってトリプトファンとプロリンから生合成されるアルカロイドである。Stephacidin類の生合成経路は、最も酸化段階の低いstephacidin A からの段階的な酸化反応、そして二量化反応と求核付加反応が組み合わさった機構が提唱されている。また興味深い点として、Stephacidin類の多様な生物活性があげられる。本研究では、生合成仮説に基づいた合成法を開発し、４つのStephacidin類の天然物の合成を初めて達成した。また開発した合成法は構造活性相関研究にも応用可能な合成法となっており、既に幾つかの構造類縁体の合成にも成功した。これにより今後、Stephacidin類とその構造類縁体の化学合成による供給、そして生物活性評価が可能となった。

类固醇广泛存在于自然界中，是体内重要的生理功能分子。 19-Hydroxysarmentogenin 糖苷和哇巴因对癌症来源的细胞具有高度细胞毒性，是在类固醇骨架上具有丁烯内酯和大量氧官能团的卡烯内酯，其中 AB 环和 CD 环是顺式融合的。到目前为止，我着眼于构效关系研究，合成了19-羟基浆果苷元和哇巴甙元，并开发了一种引入糖的方法。今年，为了获得对今后卡烯内酯构效关系研究有用的知识和技能，我利用出国留学的机会，在留学实验室从事了千金藤素的构效关系研究。千金藤素是主要由曲霉属从色氨酸和脯氨酸生物合成的生物碱。已提出万花菌素的生物合成途径涉及从具有最低氧化水平的万花菌素A开始的逐步氧化反应，以及二聚和亲核加成反应的组合。另一个有趣的点是千金藤素的多种生物活性。本研究基于生物合成假说开发了一种合成方法，首次实现了四种千金藤素类天然产物的合成。所开发的合成方法还可应用于构效关系研究，并已成功合成了几种结构类似物。这使得通过化学合成提供千金藤素及其结构类似物并评估其生物活性成为可能。