アミニルラジカル種を駆使する新規触媒系の開発と医薬リードの迅速構造最適化への応用

充分利用氨基自由基的新型催化剂体系的开发及其在药物先导物快速结构优化中的应用

基本信息

批准号：
14J12238
负责人：
金子敬一
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J12238/
关键词：
スルタム触媒アルケンアミニルラジカル

项目摘要

環状スルホンアミドであるスルタムは多くの医薬活性化合物に含まれており、その骨格は創薬化学において頻繁に用いられている。しかしながら、スルタム骨格はその構造的な有用性とは相反して合成には複数工程を要するという問題を抱えていた。これまで私は、入手容易な反応剤と金属触媒を用いて短工程でスルタム骨格を構築する反応の開発に着手してきた。種々検討の結果、カチオン性の1価銅とN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)を酸化剤、兼、反応基質として用いることで、アルケンから一挙に炭素－炭素結合と炭素-窒素結合を構築し、わずか一工程での触媒的6員環スルタムの合成法の開発に成功している。しかしながら、上述の開発したスルタム骨格の合成法を用いても、依然として幅広い構造の多様性を持ったスルタム骨格を短工程で合成できるようになったとは言い難いのが現状である。これらの研究結果から、金属塩と既存の酸化剤から発生させた活性種では反応性の制御が困難であり、幅広い基質一般性を確立するには反応系に即した独自の配位子設計が必要不可欠であると考えた。そこで私は、合成経路として満足の行く水準の構造上の多様化を持ったスルタム骨格の合成法をさらに発展させたいと考え、以下の２点を目標に掲げて本研究を遂行してきた。すなわち、①独自の設計に基づく配位子と金属触媒を2電子酸化剤により酸化し、スルホンアミドからアミニルラジカル活性種を発生させる点、②アミニルラジカルを起点とし、アルケンから発生させたアルキルラジカルをSiやB源と反応させた新規反応の開発を行い構造の多様化を図る点である。これら２点の目的を達成し、標題の研究活動を完遂すべく研究に着手してきた。

苏丹是一种环状磺酰胺，在许多药物活性化合物中发现，其骨干经常用于药物发现化学。但是，苏丹骨架的问题是，它需要多个步骤来合成，这与其结构有用性相反。到目前为止，我已经开始开发出使用易于可用的反应物和金属催化剂在短过程中构建苏丹骨架的反应。 As a result of various studies, by using cationic monovalent copper and N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI) as oxidizing agents and reactive substrates, carbon-carbon bonds and carbon-nitrogen bonds are constructed from alkenes, and successfully developed a method for synthesizing catalytic six-membered ring sultams in just one step.但是，即使使用上述苏丹骨骼的合成方法，也很难说在短过程中，它可以合成苏丹骨骼，这些苏丹骨骼仍然具有多种结构。基于这些研究结果，很难控制金属盐和现有氧化剂产生的活性物种之间的反应性，并且必须建立具有与反应系统一致的独特配体设计的广泛底物通用性。因此，我想进一步开发一种合成苏丹骨骼的方法，苏丹骨骼具有令人满意的结构多样化水平，作为一项合成途径，并以以下两个目标进行了这项研究。也就是说，1）基于其设计的配体和金属催化剂用两电子氧化剂氧化，以从磺酰胺中产生氨基基激活物种； 2）从烷基产生的烷基自由基与Si或B源反应的新反应的发展，从氨基自由基开始，以使结构多样化。我们已经开始研究以实现这两个目标，并以标题完成研究活动。