ヒトＴ細胞共刺激分子ＣＤ２６を分子標的とした新規免疫制御療法の開発に関する研究

以人T细胞共刺激分子CD26为靶点的新型免疫调节疗法的开发研究

• 批准号: 14J12067
• 负责人: 波多野 良
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J12067/
• 关键词: CD26/DPPIV; IL-26; T細胞; 共刺激; ヒト免疫; 慢性炎症; Caveolin-1; GVHD; CD26; 移植免疫

CD26分子はマウスT細胞では共刺激分子として機能しないことから、in vivoでCD26分子標的治療薬の有効性を評価するにはマウスではなくヒトT細胞を用いた病態モデルの確立が不可欠である。非致死量のX線を照射したNOGマウスにヒト臍帯血単核球を移入すると緩やかな体重減少と脱毛が起こり、肺ではコラーゲン堆積が増加し閉塞性細気管支炎の様相を呈する。この異種慢性移植片対宿主病(GVHD)様モデルにおいて、肺や皮膚においてIL-26の発現が増強しており、Cav-Ig(CD26のリガンドであるcaveolin-1とヒトIgG-Fcの融合蛋白)或いはヒト化CD26抗体を投与してCD26共刺激を阻害することで、IL-26産生が顕著に抑制されることを明らかにした。このことから、CD26共刺激はIL-26産生誘導に深く関与していることが予想され、Cav-Igやヒト化CD26抗体の作用機序の一つとしてIL-26産生阻害が考えられる。IL-26はヒトTh17細胞から特に産生されるサイトカインで関節リウマチや炎症性腸疾患、乾癬などの難治性免疫疾患への関与が報告されているが、マウスで欠損している遺伝子であることから未解明な点も多く、発現誘導機構に関しても詳細は明らかになっていない。そこで、CD26共刺激シグナルの下流に位置する新規炎症性サイトカインIL-26に着目し、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26の中和活性を有する新規抗ヒトIL-26単クローン抗体の開発、ヒトIL-26トランスジェニック(hIL-26Tg)マウスを用いての慢性炎症病態におけるIL-26の新たな役割の解明に取り組んでいる。

由于CD26分子在小鼠T细胞中不起共刺激分子的作用，因此有必要使用人T细胞而不是小鼠建立病理模型来评估CD26分子靶向治疗在体内的有效性。当人脐带血单核细胞被转移到经过非致死剂量的X射线照射的NOG小鼠体内时，会出现体重逐渐减轻和毛发脱落，肺部胶原蛋白沉积增加，导致闭塞性细支气管炎的出现。在这种异源慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 样模型中，肺部和皮肤中的 IL-26 表达增强，而 Cav-Ig（caveolin-1 的融合蛋白，CD26 的配体）和人 IgG -Fc))或通过施用人源化CD26抗体来抑制CD26共刺激，结果表明IL-26的产生被显着抑制。由此预测，CD26共刺激深入参与诱导IL-26产生，并且IL-26产生的抑制被认为是Cav-Ig和人源化CD26抗体的作用机制之一。 IL-26是人类Th17细胞特异产生的细胞因子，据报道与类风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣等顽固性免疫疾病有关，但该基因在小鼠体内缺失，还有很多未知点。表达诱导机制的细节尚未阐明。因此，我们重点关注位于CD26共刺激信号下游的新型炎症细胞因子IL-26，旨在阐明CD26共刺激诱导IL-26产生的机制，并开发一种新型抗人IL-26。 26 具有 IL-26 中和活性 我们正在开发单克隆抗体，并使用人 IL-26 转基因 (hIL-26Tg) 小鼠阐明 IL-26 在慢性炎症中的新作用。

项目成果

Role of IL-26+CD26+CD4 T Cells in Pulmonary Chronic Graft-Versus-Host Disease and Treatment with Caveolin-1-Ig Fc Conjugate

IL-26 CD26 CD4 T 细胞在肺慢性移植物抗宿主病中的作用以及 Caveolin-1-Ig Fc 缀合物的治疗

• DOI: 10.1615/critrevimmunol.2016018772
• 发表时间: 2016
• 期刊: Crit Rev Immunol
• 影响因子: 1.3
• 作者: Ohnuma;K. Hatano;R. Itoh;T. Iwao;N. Dang;N. H. Morimoto;C.
• 通讯作者: C.

免疫抑制剤.

免疫抑制剂。

• 发表时间: 2014

Grassypeptolides as natural inhibitors of dipeptidyl peptidase 8 and T-cell activation.

• DOI: 10.1002/cbic.201300762
• 发表时间: 2014-04-14
• 期刊: CHEMBIOCHEM
• 影响因子: 3.2
• 作者: Kwan, Jason C.;Liu, Yanxia;Ratnayake, Ranjala;Hatano, Ryo;Kuribara, Akiko;Morimoto, Chiko;Ohnuma, Kei;Paul, Valerie J.;Ye, Tao;Luesch, Hendrik
• 通讯作者: Luesch, Hendrik

Regulation of pulmonary graft-versus-host disease by IL-26+CD26+CD4 T lymphocytes.

• DOI: 10.4049/jimmunol.1402785
• 发表时间: 2015-04-15
• 期刊: Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
• 作者: Ohnuma K;Hatano R;Aune TM;Otsuka H;Iwata S;Dang NH;Yamada T;Morimoto C
• 通讯作者: Morimoto C

A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus

CD26/DPPIV 酶活性在银屑病瘙痒调节中的可能作用

• DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005
• 发表时间: 2017
• 期刊: J Dermatol Sci
• 影响因子: 4.6
• 作者: Komiya;E. Hatano;R. Otsuka;H. Itoh;T. Yamazaki;H. Yamada;T. Dang;N. H. Tominaga;M. Suga;Y. Kimura;U. Takamori;K. Morimoto;C. Ohnuma;K.
• 通讯作者: K.