変形性関節症におけるＥｘｏｓｏｍｅの役割と治療応用

外泌体在骨关节炎中的作用及其治疗应用

• 批准号: 14J05729
• 负责人: 石飛 博之
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: The University of Tokyo (2016)Hiroshima University (2014-2015)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J05729/
• 关键词: 変形性関節症; Exosome; microRNA; 運動器疾患

我々は、新たな遺伝子制御因子として、microRNA(以下、miRNA)を含むExosomeに着目し、変形性関節症(以下、OA)を中心とした運動器疾患とExosomeの関連性について研究を進めてきた。これまでの成果として、新たなOA疾患メカニズムとして、健常者由来滑膜細胞に比べ、OA患者由来の滑膜細胞、IL-1β刺激下のOA様滑膜細胞から採取したExosomeは、血管新生能、軟骨変性能があること、その責任因子としてExosome中のmiRNAを同定した(1年目)。合成miRNAを過剰に発現させることで得られたExosomeを別の細胞に添加すると細胞内に取り込まれ機能すること、また、筋損傷モデルマウスに対し、Exosomeの局所投与を行い、骨格筋の早期修復効果を報告した(2年目)。2年目の成果を応用し、OAや骨折といった運動器損傷の治療効果について検討を行った。OAに対し有効であると推測されるmiRNAを間葉系幹細胞などに導入し、Exosome型miRNAとして分泌させたExosomeの治療効果を検証したところ、OAの抑制効果が観察された。メカニズムとして、関節内の軟骨組織で投与したmiRNAの発現が高くなっていることが示唆されており、結果、OA病態の抑制に繋がっていると考えられる。さらに、Exosome分泌低下が予測されるCD9欠損マウスに対し、骨折モデルを作製した実験からExosomeが骨折治癒に関与していることを報告した(3年目)。今後の課題として、各組織におけるエクソソームの分泌調節機構を明らかにすること、ヒトの生体試料等とこれまでの成果を包括的に検討し、さらに研究を進めていきたい。本研究は、OA発症の新たな制御機構の解明とOAを含めた運動器疾患の治療応用につながると考えられる。

我们一直关注含有microRNA（以下简称miRNA）作为新的基因调控因子的外泌体，并一直在进行外泌体与肌肉骨骼疾病，主要是骨关节炎（以下简称OA）之间的关系的研究。作为一种新的 OA 疾病机制，我们发现从 OA 患者来源的滑膜细胞和经 IL-1β 刺激的 OA 样滑膜细胞中收集的外泌体比来自健康个体的滑膜细胞具有更高的血管生成能力，我们将外泌体中的 miRNA 鉴定为软骨退化的主要原因（第一年）。当通过过度表达合成miRNA获得的外泌体被添加到其他细胞中时，它们被整合到细胞中并发挥作用。此外，对肌肉损伤模型小鼠局部施用外泌体已显示出骨骼肌的早期修复效果。第二年）。应用第二年的结果，我们研究了骨关节炎和骨折等肌肉骨骼损伤的治疗效果。当将被认为对OA有效的miRNA引入间充质干细胞并将外泌体的治疗效果作为外泌体型miRNA分泌时，观察到对OA的抑制作用。作为一种机制，有人认为所施用的 miRNA 的表达在关节内的软骨组织中增加，这被认为可以抑制 OA 病理。此外，我们通过实验报道了外泌体参与骨折愈合，在该实验中，我们为 CD9 缺陷小鼠创建了骨折模型，预计该模型的外泌体分泌会减少（第三年）。作为未来的挑战，我们希望阐明各组织中外泌体的分泌调节机制，全面检查人类生物样本和迄今为止获得的结果，并进行进一步的研究。这项研究有望阐明 OA 发病的新控制机制以及包括 OA 在内的肌肉骨骼疾病的治疗应用。

项目成果

Mesenchymal-stem-cell-derived exosomes accelerate skeletal muscle regeneration

• DOI: 10.1016/j.febslet.2015.03.031
• 发表时间: 2015-05-08
• 期刊: FEBS LETTERS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Nakamura, Yoshihiro;Miyaki, Shigeru;Ochi, Mitsuo
• 通讯作者: Ochi, Mitsuo

間葉系幹細胞由来エクソソームは新たな組織再生因子である

间充质干细胞衍生的外泌体是一种新的组织再生因子

• 发表时间: 2016
• 作者: 味八木茂;古田太輔;中邑祥博;石飛博之;越智光夫
• 通讯作者: 越智光夫

MSC由来エクソソームによるマウスモデルの骨折治癒の促進の検討

检查 MSC 衍生的外泌体对小鼠模型骨折愈合的促进作用

• 发表时间: 2015
• 作者: 古田太輔;味八木茂;石飛博之;越智光夫
• 通讯作者: 越智光夫

老化促進マウスにおけるカルノシン酸の長期間経口摂取による脳機能及び運動機能への影響

长期口服鼠尾草酸对加速衰老小鼠大脑和运动功能的影响

• 发表时间: 2016
• 作者: Kato T;Miyaki S;Ishitobi H;Nakamura Y;Nakasa T;Lotz MK;Ochi M.;柴田紗知,石飛博之,奥田真友美,味八木茂,萱島知子,川岡知博,松原主典;松原主典,柴田紗知,石飛博之,味八木茂,萱島知子,川岡知博
• 通讯作者: 松原主典,柴田紗知,石飛博之,味八木茂,萱島知子,川岡知博

Carnosic acid induces heme oxygenase-1 and suppresses proteoglycan relase Osteoarthritis Research Society Internationa

鼠尾草酸诱导血红素加氧酶-1 并抑制蛋白聚糖释放酶 国际骨关节炎研究会

• 发表时间: 2015
• 作者: Ishitobi H;Sachi S;Yamasaki S;Miyaki S;Matsubara K
• 通讯作者: Matsubara K