Elucidation of the role of linear polyubiquitin chains in TNF-induced cell death

阐明线性多聚泛素链在 TNF 诱导的细胞死亡中的作用

• 批准号: 24790215
• 负责人: NAKAHARA Masaki
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790215/
• 关键词: ユビキチン; 細胞死; NF-kappaB; TNF-alpha; アポトーシス; NF-kappaN; 直鎖状ポリユビキチン鎖; NF-κB; TNF

SHARPIN and HOIL-1L function as accessory subunits of a linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), which plays an important role in NF-kappaB activation. However, there still remains to elucidate the functional difference between SHARPIN and HOIL-1L. Here we showed that SHARPIN deficiency sensitized mice and mouse embryonic fibroblasts (MEFs) to tumor necrosis factor TNF-alpha-induced apoptosis more severely than HOIL-1L deficiency. In contrast, NF-kappaB activation by TNF-alpha was slightly more impaired in Hoil-1 deficient MEFs than in Sharpincpdm MEFs. Overexpression of HOIL-1L restored NF-kappaB activation in Sharpincpdm MEFs, but did not block TNF-alpha-induced apoptosis completely. These results suggest that SHARPIN, but not HOIL-1L, inhibits TNF-alpha-induced apoptosis in an NF-kappaB-independent manner.

SHARPIN 和 HOIL-1L 作为线性泛素链组装复合物 (LUBAC) 的辅助亚基，在 NF-kappaB 激活中发挥重要作用。然而，SHARPIN 和 HOIL-1L 之间的功能差异仍有待阐明。在这里，我们发现 SHARPIN 缺陷使小鼠和小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 对肿瘤坏死因子 TNF-α 诱导的细胞凋亡更加敏感，比 HOIL-1L 缺陷更严重。相比之下，Hoil-1缺陷MEF中TNF-α对NF-kappaB的激活作用比Sharpincpdm MEF中的受损程度稍高。 HOIL-1L 的过表达可恢复 Sharpincpdm MEF 中 NF-kappaB 的激活，但不能完全阻断 TNF-α 诱导的细胞凋亡。这些结果表明，SHARPIN（而非 HOIL-1L）以不依赖 NF-κB 的方式抑制 TNF-α 诱导的细胞凋亡。

项目成果

直鎖状ポリユビキチン鎖生成リガーゼ構成分子であるSHARPINおよびHOIL-1LのTNF誘導細胞死における機能的役割の違い

线性多聚泛素链生成连接酶组分 SHARPIN 和 HOIL-1L 在 TNF 诱导的细胞死亡中功能作用的差异

• 发表时间: 2013
• 作者: Sasaki Y;Sano S;Nakahara M;Murata S;Kometani K;Aiba Y;Sakamoto S;Watanabe Y;Tanaka K;Kurosaki T;Iwai K;中原匡咲
• 通讯作者: 中原匡咲

SHARPIN欠損変異マウスにおけるTNF依存的な細胞死の亢進メカニズム

SHARPIN缺陷突变小鼠中TNF依赖性细胞死亡增强的机制

• 发表时间: 2012
• 作者: Sasaki Y;Sano S;Nakahara M;Murata S;Kometani K;Aiba Y;Sakamoto S;Watanabe Y;Tanaka K;Kurosaki T;Iwai K;中原匡咲;中原 匡咲;中原匡咲;中原匡咲
• 通讯作者: 中原匡咲

SHARPIN 欠損変異マウスにおけるTNF 依存的な細胞死の亢進メカニズム

SHARPIN缺陷突变小鼠中TNF依赖性细胞死亡增强的机制

• 发表时间: 2012
• 作者: Sasaki Y;Sano S;Nakahara M;Murata S;Kometani K;Aiba Y;Sakamoto S;Watanabe Y;Tanaka K;Kurosaki T;Iwai K;中原匡咲;中原 匡咲;中原匡咲;中原匡咲;中原 匡咲
• 通讯作者: 中原 匡咲

Defective immune responses in mice lacking LUBAC-mediated linear ubiquitination in B cells

• DOI: 10.1038/emboj.2013.184
• 发表时间: 2013-09-11
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Sasaki, Yoshiteru;Sano, Soichi;Iwai, Kazuhiro
• 通讯作者: Iwai, Kazuhiro

直鎖状ポリユビキチン鎖生成リガーゼ構成分子である SHARPINおよびHOIL-1LのTNF誘導細胞死における機能的役割の違い

线性多聚泛素链生成连接酶组分 SHARPIN 和 HOIL-1L 在 TNF 诱导的细胞死亡中功能作用的差异

• 发表时间: 2013
• 作者: Sasaki Y;Sano S;Nakahara M;Murata S;Kometani K;Aiba Y;Sakamoto S;Watanabe Y;Tanaka K;Kurosaki T;Iwai K;中原匡咲;中原 匡咲
• 通讯作者: 中原 匡咲