NMDAレセプターチャネルのメンブラントラフィック機構

NMDA受体通道的膜运输机制

基本信息

批准号：
18790051
负责人：
中道範隆
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790051/
关键词：
脳・神経脳神経疾患シグナル伝達神経科学薬理学

项目摘要

グルタメイト(Glu)は、中枢神経系では興奮性神経情報伝達物質としての機能とともに、内在性興奮毒としての神経毒性を発揮するが、いずれの機能出現にも細胞膜上に発現する受容体を仲介するシグナルトランスダクションが関与すると理解される。Glu受容体の中でも特にNMDA受容体(NMDAR)の機能異常は、一過性脳虚血後の遅発性神経細胞死、およびアルツハイマー病やパーキンソン病、統合失調症など、種々の神経変性疾患の発症メカニズムに深く関与すると考えられている。そこで本研究は、NMDAシグナル伝達系の基礎的メカニズム解明を通じて、NMDAR機能異常に関連する神経変性疾患に対する新規治療法および予防法の探索を目的として行った。その結果、Ca^<2+>感受性蛍光指示薬を取り込ませたラット大脳皮質由来初代培養神経細胞に継続的なNMDA曝露を行っても持続的な蛍光強度の上昇が観察されるが、短期間のNMDA曝露後に細胞を洗浄することによって次回NMDA刺激時の蛍光強度が減弱されること、および短期間のNMDA曝露後に細胞を洗浄することにより細胞膜上のNMDAR蛋白質の発現量が減少することが明らかとなった。以上の結果はラット大脳皮質由来初代培養神経細胞において、アゴニストが結合することによってではなくアゴニストが解離することによって開始されるNMDARのインターナライゼーションに伴う脱感作が引き起こされる可能性を示唆するものである。NMDARチャネルを介する大量のCa^<2+>イオン流入が、多くの神経細胞死出現に深く関与する事実を考慮すると、この脱感作出現メカニズムの解明により、脳内神経細胞死防御を指向する創薬戦略の展開が期待される。

在中枢神经系统中，谷氨酸（Glu）不仅起到兴奋性神经递质的作用，而且还作为内源性兴奋毒素发挥神经毒性，但这两种功能均由细胞膜上表达的受体介导，并且涉及信号转导。在Glu受体中，NMDA受体（NMDAR）的功能障碍尤其与短暂性脑缺血后的迟发性神经细胞死亡以及阿尔茨海默病、帕金森病和精神分裂症等各种神经退行性疾病的发病密切相关。机制。因此，本研究旨在通过阐明NMDA信号转导系统的基本机制，探索与NMDAR功能障碍相关的神经退行性疾病的新的治疗和预防方法。结果，即使将掺入Ca 2+ 敏感荧光指示剂的来自大鼠大脑皮层的原代培养神经元连续暴露于NMDA，也观察到荧光强度持续增加；可以清楚地看出，洗涤后的结果是明显的。暴露于 NMDA 后的细胞会在下一次 NMDA 刺激期间减弱荧光强度，并且短期暴露于 NMDA 后清洗细胞会降低细胞膜上 NMDAR 蛋白的表达水平。上述结果表明，与 NMDAR 内化相关的脱敏可能不是由激动剂结合触发，而是由源自大鼠大脑皮层的原代培养神经元中激动剂解离触发。考虑到大量Ca^2+离子通过NMDAR通道流入与许多神经元细胞死亡的出现密切相关，阐明这种脱敏机制将有助于预防大脑中神经元细胞死亡药物发现策略的发展是可期的。