細胞内アダプター蛋白質Dab1によるニューロンの位置決定機構の解析

细胞内衔接蛋白Dab1神经元定位机制分析

基本信息

批准号：
18780222
负责人：
守村敏史
金额：
$ 2.37万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞外マトリックス蛋白質Reelinは、大脳皮質の最外層に位置するCajal-Retzius細胞より分泌される。Reelinは、移動中の未熟ニューロン上に発現されているReelin受容体を介し、細胞内アダプター蛋白質DablのSrcファミリーチロシンキナーゼによるチロシンリン酸化を誘導する事により、ニューロンの移動と配置を決定している。私は、1)Dab1はReelin受容体の細胞表面への輸送を両者の結合依存的に促進する事、2)ReelinによるDab1のチロシンリン酸化はReelin受容体のendocytosisに必須である事、3)Dab1はReelin受容体のendcytosis後受容体から解離する事、以上三点を報告した。本研究において、私はReelin刺激後のDab1の細胞内局在の変化に着目し、チロシンリン酸化Dab1は核に移行する事を明らかにした。更に、Dab1の核内での機能をin utero electroporation法によりマウス胎仔大脳皮質において解析を行い、Dab1は直接或は間接的にDNAに会合し、転写活性化因子と協調して、ニューロンの移動の維持に必須であると予想される遺伝子発現を調節することにより、ニューロンの移動と配置の決定に寄与する事を明らかにした。更に、Dab1による転写調節は、大脳皮質形成初期に一過性に出現するプレプレートからサブプレート及び遍縁帯への分割、並びにサブプレートと遍縁帯の間に出現する皮質板の形成に必須であることを見いだした。

细胞外基质蛋白Reelin由位于大脑皮层最外层的Cajal-Retzius细胞分泌。 Reelin 通过在迁移的未成熟神经元上表达的 Reelin 受体，诱导 Src 家族酪氨酸激酶对细胞内接头蛋白 Dabl 进行酪氨酸磷酸化，从而确定神经元的迁移和放置。我相信 1) Dab1 以结合依赖性方式促进 Reelin 受体转运至细胞表面，2) Reelin 对 Dab1 的酪氨酸磷酸化对于 Reelin 受体内吞作用至关重要，3) 我们报道了 Dab1 从 Reelin 受体解离内吞作用后。在本研究中，我重点研究了 Reelin 刺激后 Dab1 细胞内定位的变化，发现酪氨酸磷酸化的 Dab1 易位至细胞核。此外，我们利用子宫内电穿孔分析了小鼠胎儿大脑皮层中Dab1的核功能，发现Dab1直接或间接与DNA结合并与转录激活剂配合促进神经元迁移，揭示了该基因有助于神经元的决定。通过调节预计对维持至关重要的基因的表达来进行迁移和安置。此外，Dab1 的转录调节对于将前板划分为在大脑皮层形成早期短暂出现的亚板和边缘区，以及在亚板和边缘区之间出现的皮质板的形成至关重要。我发现了。