毒物・薬物代謝系の進化-CYP遺伝子のヒト特異的多様性創出メカニズムの解明-

毒性和药物代谢系统的进化 - 阐明CYP基因创造人类特异性多样性的机制 -

• 批准号: 12J08166
• 负责人: 川嶋 彩夏
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The Graduate University for Advanced Studies
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J08166/
• 关键词: 分子進化; 霊長類; 偽遺伝子化; 解毒; 生理活性物質; 適応; 生息環境; 食性

本研究では環境の変化に対する生物の生理機能の進化を理解するために、解毒機構の大部分を司るCytochrome P450 (CYP)遺伝子に着目した。CYP遺伝子はほぼ全ての真核生物が保有しており、その数や種類は生物種によって様々である。この違いは個々の生物において、それぞれの生息環境や食性によってCYP遺伝子が適応的に進化してきた結果生じたものと考えられる。一方、これまでのCYP研究の多くは薬学的研究であり、進化学的な研究は殆ど行われていない。そこで本研究ではCYP遺伝子が機能面から二つのタイプに分けられることに着目し、ヒトの保有する全てのCYP遺伝子について他の脊椎動物との種間比較を行うことで、その進化的特性を解明することを目的とした。昨年度までの研究から、脊椎動物全体でCYP遺伝子は生理活性物質合成型と解毒型の二種類に分類可能であり、前者は脊椎動物全体を通してその数や種類は類似しているのに対し、後者では各々の脊椎動物でその数や保有する種類が異なっていた。さらに、これらの遺伝子の機能的制約の強さは前者では非常に小さな値(つまり制約が強い)であったのに対し、後者では緩んでいることがわかった。本年度は、脊椎動物に加えて無脊椎動物のCYP遺伝子(543遺伝子)を解析に用い、脊椎動物と無脊椎動物の解毒型遺伝子の起源が同一かどうかを解明した。その結果、両者の解毒型CYP遺伝子はそれぞれ起源が異なることがわかった。つまり、無脊椎動物と脊椎動物では生体外から取り入れた毒物に対して、異なるCYP遺伝子が進化して解毒するようになったと考えられる。以上から、生理活性物質生合成型では体内の環境を恒常的に保持するためにCYP遺伝子を保守的に進化させてきたのに対し、解毒型ではそれぞれの生物種の生息環境や食性に適応的にCYP遺伝子を進化させ、体外からの毒によるリスクを減少させたと推測される。

在这项研究中，我们专注于控制大多数排毒机制的细胞色素P450（CYP）基因，以了解生物体生理功能的演变，以响应环境变化。几乎所有的真核生物都带有CYP基因，其数量和类型因物种而异。由于其各自的栖息地和饮食特性，CYP基因在单个生物体中的适应性演化而产生了这种差异。另一方面，到目前为止，大多数CYP研究都是药物研究，几乎没有进化研究。因此，在这项研究中，我们关注以下事实：CYP基因可以在功能方面分为两种类型，并旨在通过比较人类与其他脊椎动物携带的所有CYP基因来阐明其进化特征。直到去年的研究表明，CYP基因可以跨脊椎动物分为两种类型：生物活性物质的合成和排毒，前者在整个脊椎动物的数量和类型上相似，而后者的数量和类型则不同。此外，发现这些基因的功能约束的强度非常小（即，约束很强），而后者很宽松。今年，除脊椎动物外，无脊椎动物的CYP基因（543基因）用于分析，以确定脊椎动物和无脊椎动物中排毒基因的起源是否相同。结果，发现发现了两个不同起源的排毒CYP基因。换句话说，据信，无脊椎动物和脊椎动物，不同的CYP基因已经进化和排毒，以抵抗体外取毒的毒药。从上面的角度来看，据推测，尽管生物活性物质的生物合成类型已保守地进化为CYP基因不断地维持内部环境，但排毒类型已将CYP基因转化为每种物种的栖息地和饮食特性，从而减少了体外中毒的风险。

项目成果

Rapid or conservative evolution in Cytochrome P450 gene families : evolutionary mode depends on functional differences

细胞色素P450基因家族的快速或保守进化：进化模式取决于功能差异

• 发表时间: 2013
• 作者: Kitamura D;Haniuda K;Fukao S;Horiuchi S;Takatsuka S;Moutai T and Nojima T;Yukari Miyazaki;Saori Fukao;Shu Horiuchi;深尾紗央里;羽生田 圭;川嶋彩夏;川嶋彩夏;Ayaka Kawashima
• 通讯作者: Ayaka Kawashima

A Birth & Death Process of Cytochrome P450 in Primates

诞生

• 发表时间: 2012
• 作者: Kitamura D;Haniuda K;Fukao S;Horiuchi S;Takatsuka S;Moutai T and Nojima T;Yukari Miyazaki;Saori Fukao;Shu Horiuchi;深尾紗央里;羽生田 圭;川嶋彩夏;川嶋彩夏;Ayaka Kawashima;川嶋彩夏
• 通讯作者: 川嶋彩夏

霊長類における解毒機構の機能喪失・獲得の進化

灵长类动物功能丧失和解毒机制获得的进化

• 发表时间: 2012
• 作者: Kitamura D;Haniuda K;Fukao S;Horiuchi S;Takatsuka S;Moutai T and Nojima T;Yukari Miyazaki;Saori Fukao;Shu Horiuchi;深尾紗央里;羽生田 圭;川嶋彩夏;川嶋彩夏;Ayaka Kawashima;川嶋彩夏;川嶋彩夏
• 通讯作者: 川嶋彩夏

チトクロームP450の進化

细胞色素 P450 的进化

• 发表时间: 2013
• 作者: Kitamura D;Haniuda K;Fukao S;Horiuchi S;Takatsuka S;Moutai T and Nojima T;Yukari Miyazaki;Saori Fukao;Shu Horiuchi;深尾紗央里;羽生田 圭;川嶋彩夏
• 通讯作者: 川嶋彩夏

脊椎動物における解毒型チトクロームP450の分子進化

脊椎动物解毒细胞色素 P450 的分子进化

• 发表时间: 2013
• 作者: Kitamura D;Haniuda K;Fukao S;Horiuchi S;Takatsuka S;Moutai T and Nojima T;Yukari Miyazaki;Saori Fukao;Shu Horiuchi;深尾紗央里;羽生田 圭;川嶋彩夏;川嶋彩夏
• 通讯作者: 川嶋彩夏