白血病細胞死における膜ミクロドメインを介したアポトーシス誘導脂質セラミドの役割

膜微区介导的凋亡诱导脂质神经酰胺在白血病细胞死亡中的作用

基本信息

批准号：
06F06466
负责人：
岡崎俊朗
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

セラミドが従来果たしてきたアポトーシス誘導課程における意義とは異なる、新しい細胞増殖機構における細胞内トラフィッキング制御分子としての役割を示唆する研究を行った。これまで、様々なアポトーシス誘導分子の活性化がセラミドの下流域で誘導され、細胞死が誘導することを示してきたが、近年、細胞膜におけるミクロドメインの解剖学的形成にセラミドが不可欠で、この際には、膜貫通受容体の性質により細胞死と細胞増殖のシグナル伝達のスイッチが入る可能性が考えられている。今回、ミクロドメインとして脂質ラフトとは構造が異なり、異なるシグナルに関連すると考えられるトランスフェリン(Tf)受容体の細胞内トラフィックにおけるセラミド、ならびにスフィンゴミエリン(SM)の意義を、我々が樹立した細胞膜にSMを合成しない細胞群を用いて比較検討した。結果として、SMを産生することが不可能な白血病細胞WR/19L-SMS(-)では、細胞膜にSMが存在するSMS(+)に比べてTf受容体の細胞内取り込みが遅延することが判明し、外来性のSMを添加することで、Tfの取り込み能が回復した。この際に、SM(-)細胞での細胞増殖能も同時に回復した。さらに、SM(+)細胞にスフィンゴミエリナーゼを処理することで、細胞膜のSMを減少させ、セラミドを増加することで、Tfの取り込みが抑制され、分解系が細胞内で活性化することで、細胞増殖を抑制することが判明した。以上、白血病細胞でのclathrin-coated pitsを介した増殖シグナルにSMSによるSM産生が重要であることが判明した。

我们进行的研究表明，神经酰胺在新的细胞增殖机制中发挥细胞内运输控制分子的作用，这与其在细胞凋亡诱导过程中的传统作用不同。到目前为止，我们已经证明神经酰胺下游区域会诱导各种凋亡诱导分子的激活，导致细胞死亡，但近年来，研究表明神经酰胺对于神经酰胺中微结构域的解剖形成至关重要。在某些情况下，跨膜受体的特性可能会触发细胞死亡和细胞增殖信号传导。这次，我们对神经酰胺和鞘磷脂（SM）在转铁蛋白（Tf）受体的细胞内运输中的重要性进行了比较研究，这些受体具有与脂筏不同的微结构域结构，并且被认为与不同的信号有关。使用不合成的细胞群。结果发现，在无法产生SM的白血病细胞WR/19L-SMS(-)中，与SM存在于细胞膜中的SMS(+)相比，细胞对Tf受体的摄取延迟然而，添加外源性 SM 可以恢复 Tf 的吸收能力。此时，SM(-)细胞的细胞增殖能力也恢复。此外，通过用鞘磷脂酶处理SM(+)细胞，细胞膜中的SM减少，神经酰胺增加，抑制Tf摄取并激活细胞内的降解系统，从而抑制细胞增殖。上述结果表明，SMS产生的SM对于白血病细胞中网格蛋白包被凹坑介导的增殖信号很重要。