拡張型心筋症におけるsigma-1受容体の動態と新規治療薬に関する研究

扩张型心肌病sigma-1受体动力学及新治疗药物研究

基本信息

批准号：
12J04360
负责人：
田頭秀章
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04360/
关键词：
sigma-1受容体ミトコンドリア ATP 心肥大カルシウムシグナル

项目摘要

うつ病患者へのselective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)適応は心疾患合併リスクを減少させるという臨床試験報告は多い。しかし、SSRIによる心機能改善効果のメカニズムについては明らかにされていない。私達はSSRIであるfluvoxamineが高親和性sigma-1受容体アゴニストであることに着目し、心筋保護作用を示すことを明らかとした(Tagashiraetal., Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2010.)。しかしながら、心筋保護作用を示す詳細なメカニズムは不明である。そこで、我々はsigma-1受容体の病態生理学的役割の解明を明らかにすることを中心にこの一年間検討を行った。SSRIであり、sigma-1受容体アゴニストであるfluvoxamineが、心筋のsigma-1受容体に直接作用し、アンギオテンシンII (AngII)による培養心筋細胞肥大および心筋細胞死に対して保護作用を示すことを明らかにした。Sigma-1受容体は、内因性リガンドが不明なオーファン受容体であるが、非心筋細胞においてmitochondria-associated ER membrane (MAM)に多く発現し、一部はIP_3受容体と結合し細胞内Ca^<2+>濃度の恒常性維持に関与すると考えられている。そこで、fluvoxamineが、ER-nitochondriaの近接部位の増加およびIP_3受容体を介したミトコンドリアへのカルシウム輸送を促進し、ATP産生を増加させ、心不全進展予防作用を示すことを明らかにした(Tagashira et al., Life Sci., 2014.)。さらに、免疫染色法によりinvivo心筋におけるsigma-1受容体の局在について検討した結果、イオンチャネルが豊富に存在するT官近傍の筋小胞体に多く発現していることを明らかにし、sigma-1受容体は筋小胞体においてIP_3Rと複合体を形成し、小胞体からミトコンドリアへのカルシウム輸送を促進するのみならず、RyRと複合体を形成し、筋小胞体からの異常なCa^<2+>漏出を抑制することを明らかとした(Tagashira et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013.)。これらの成果は、心筋におけるsigma-1受容体の生理学的役割を示したと同時に、新たな心筋保護薬開発の創薬ターゲットとしての可能性を示唆する重要な知見である。

有许多临床试验报告称，抑郁症患者的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）适应降低了心脏病的风险。但是，尚未揭示SSRI心脏功能改善效果的机制。我们专注于SSRI Fluvoxamine是一种高基友好的Sigma-1受体激动剂（Tagashiraetal。，Am J Physiol Heart Circ Physiol。但是，表明心肺保护的详细机制尚不清楚。因此，我们在过去的一年中进行了研究，重点是阐明Sigma-1受体的病理生理作用的阐明。 SSRI和SIGMA-1受体激动剂直接作用于心肌Sigma-1受体，表明它对培养的心脏元素细胞增生和心肌细胞死亡具有保护作用。 Sigma-1受体是一个具有未知内源配体的东方受体，但通常在非心细胞中与线粒体相关的ER膜（MAM）中表达，并部分与IP_3受体和细胞内CA结合人们认为它参与了维护家庭浓度。因此，Fluvoxamine透露，它通过IP_3受体促进了ER-核酸的接近部分和钙转运到线粒体的增加，增加了ATP的产生，并表明心力衰竭的影响，生命科学，2014年）。此外，由于通过免疫基因生成法检查了Sigma-1受体在Invivo心肌中的定位，因此已经表明，它已经表达了许多离子通道在T-Covernment附近的肌肉或小细胞中。肌肉铂中的IP_3R复合物可促进从通风物体到线粒体的钙转运，但也形成了RYR和复合物，并且是异常的Ca^<2+> ，2013年）。这些成就是一个重要的知识，它表明了心肌中Sigma-1受体的新心肌摄影发展的潜力，并提出了新药物发现靶标的可能性。