立体構造予測からのタンパク質立体構造構築原理の探求

从3D结构预测探索蛋白质3D结构构建原理

基本信息

批准号：
18870011
负责人：
千見寺浄慈
金额：
$ 1.74万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題の目的は、タンパク質の立体構造予測を物理化学的観点から行うことによって、タンパク質の立体構造構築原理を理解しようとするものであった。この目的のために本課題では、現時点で最も有効な第一原理的立体構造予測の手法として知られているフラグメントアセンブリ法の基礎的な側面からと応用的な側面からの両方の研究を行った。基礎的な側面からの研究は、現状のフラグメントアセンブリ法では局所構造予測を配列情報を用いて行っているが、新規フォールドでは局所構造予測に失敗する場合が多いので、この問題を解決するために新しい全原子モデルを用いた非経験的局所構造予測の方法論を開発することによって、局所構造の物理化学的法則を明らかにしようした。未だ実用的な観点からは改良の余地は多々あるが、天然構造における局所構造の物理化学的特長として水素結合の満足度が重要であり、その際に今までは一般的に軽視されてきた弱い水素結合も無視できないことが明らかとなった。応用的な側面からのアプローチとしては、具体的なターゲットをカルモジュリンのアロステリック反応に選んだ。アロステリック反応をミクロな立場から明らかにするために、我々はフラグメントアセンブリ法を用いてこの系のシミュレーションを行い、自由エネルギーランドスケープなどの解析を行った。その結果、小さな局所的構造変化が徐々に伝播し、大きな構造変化を引き起こすメカニズムが示唆された。一般的にアロステリック変化においては、何が伝播して遠く離れた位置の構造変化が引き起こるのか不明であったが、今回示したような局所構造伝播は他のタンパク質でも考えられるメカニズムであるので、本研究によってアロステリック変化の一般論の理解への足がかりができたと考えられる。

该研究项目的目的是通过从物理化学角度预测蛋白质的3D结构，了解蛋白质3D结构构建的原理。为此，在本项目中，我们从基础和应用两个方面对目前被誉为最有效的第一性原理三维结构预测方法的片段组装方法进行了研究。从根本上来说，目前的片段组装方法利用序列信息来预测局部结构，但局部结构预测在新的折叠中常常失败，因此为了解决这个问题，我们试图通过开发一种新的方法来阐明局部结构的物理化学规律。使用新的全原子模型从头开始局部结构预测的方法。虽然从实用的角度来看仍有很大的改进空间，但氢键的满足作为自然结构中局部结构的物理化学特征很重要，而弱氢键显然也不容忽视。作为一种实用方法，我们选择钙调蛋白的变构反应作为具体目标。为了从微观角度阐明变构反应，我们使用片段组装方法模拟了该系统并分析了自由能景观。结果提出了一种机制，即小的局部结构变化逐渐传播并引起大的结构变化。一般来说，在变构变化中，尚不清楚是什么传播导致远处位置的结构变化，但此处所示的局部结构传播也是其他蛋白质的可能机制，相信这项研究为理解提供了立足点。变构变化的一般理论。