次世代アンチセンス創薬に向けた革新的人工核酸の開発

开发用于下一代反义药物发现的创新人工核酸

• 批准号: 12J00549
• 负责人: 矢原 愛子
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J00549/
• 关键词: 核酸; 架橋型人工核酸; 核酸医薬; アンチセンス; アミド型BNA; AmNA

本研究の目的は、アンチセンス分子の体内動態を制御するために、アミド型BNA(Amido-Bridged Nucleic Acid : AmNA)のアミド基窒素原子上の化学修飾を実施し、脂質異常症、動脈硬化症、及び慢性腎臓病などの治療薬の創製を目指したものである。これまでの研究から、AmNAのアミド基窒素原子をメチル修飾することによって化学的安定性および、生体内安定性の向上を見出している。また、実際の医薬品としての利用を考えた際の臓器へ到達・蓄積に核酸の糖部2'位へのアルキル修飾が有効であるという知見から、AmNAのアミド基窒素原子上へ各種の置換基を導入することによってオリゴヌクレオチドの性質を変化させ、体内動態を変化させることができ得るかを検証した。種々の置換基Rを有するAmNA[NR]を合成し、8種類の誘導体を得ることに成功した。これらのAmNA[NR]をオリゴヌクレオチドへと導入した結果、オリゴヌクレオチド全体として相補RNA鎖に対する高い結合親和性を維持しながら、化学的安定性、酵素耐性を向上した他、置換基の種類によってオリゴヌクレオチドの脂溶性が変化するという知見を得た。これらの性質を示したAmNA[NR]搭載オリゴヌクレオチドのうち、疎水性の高い置換基を導入したオリゴヌクレオチドを用いて、in vivo実験を行うことにより、オリゴヌクレオチドの体内動態および薬効を評価した。その結果、薬効との相関は十分認められなかったものの、AmNA[NR]搭載による脂溶性の付与が、臓器移行性を向上させることが示された。本研究により、」AmNA[NR]が相補RNA鎖に対する結合親和性と、生体内酵素に対する安定性を併せ持つ機能性核酸素材であるとともに、これまでアンチセンス医薬開発の壁となっていたオリゴヌクレオチドの臓器へのデリバリー問題を解決しうる機能性を有することを見出した。

这项研究的目的是在基于酰胺的氮原子上实施酰胺型BNA（amido桥的核酸：AMNA）的化学修饰，以控制抗义分子的终止性，并创建用于血脂性血症，动脉粥样硬化症，慢性造成慢性疾病的治疗药物。先前的研究发现，通过对AMNA的酰胺氮原子的甲基修饰，化学和体内稳定性有所改善。此外，从发现核酸2'核酸2'的发现可有效到达和积累器官时，当它被用作药物时，我们已经验证了将各种取代基引入AMNA的酰胺氮原子是否可以改变寡核核苷酸的特性并改变体力智力固醇的特性。合成具有各种取代基的AMNA [NR]获得八个不同的衍生物。由于将这些AMNA [NR]引入寡核苷酸中，寡核苷酸改善了化学稳定性和酶耐药性，同时保持了对整个互补RNA链的高结合亲和力，并且还获得了整个互补的RNA链，并且发现发现寡核苷酸的脂质溶解度会根据替代品的类型而变化。在携带AMNA [NR]表现出这些特性的寡核苷酸中，使用寡核苷酸进行了体内实验，该寡核苷酸引入了高度疏水性取代基，并使用体内实验来评估螺螺旋中的内部动力学和寡核苷酸的药物效率。结果表明，尽管观察到与药物疗效没有足够的相关性，从而通过加载AMNA [NR]来赋予脂质溶解度，从而改善了器官的易位。这项研究发现，AMNA [NR]是一种功能性核酸材料，结合了对互补RNA链的结合亲和力和体内酶的稳定性，并且具有可以解决寡核苷酸与器官的递送问题的功能，以前是对抗渗透药物开发的障碍。

项目成果

Amido-Bridged Nucleic Acids (AmNAs): Synthesis, Duplex Stability, Nuclease Resistance, and in Vitro Antisense Potency

• DOI: 10.1002/cbic.201200506
• 发表时间: 2012-11-26
• 期刊: CHEMBIOCHEM
• 影响因子: 3.2
• 作者: Yahara, Aiko;Shrestha, Ajaya Ram;Obika, Satoshi
• 通讯作者: Obika, Satoshi