次世代アンチセンス創薬に向けた革新的人工核酸の開発

开发用于下一代反义药物发现的创新人工核酸

• 批准号: 12J00549
• 负责人: 矢原 愛子
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J00549/
• 关键词: 核酸; 架橋型人工核酸; 核酸医薬; アンチセンス; アミド型BNA; AmNA

本研究の目的は、アンチセンス分子の体内動態を制御するために、アミド型BNA(Amido-Bridged Nucleic Acid : AmNA)のアミド基窒素原子上の化学修飾を実施し、脂質異常症、動脈硬化症、及び慢性腎臓病などの治療薬の創製を目指したものである。これまでの研究から、AmNAのアミド基窒素原子をメチル修飾することによって化学的安定性および、生体内安定性の向上を見出している。また、実際の医薬品としての利用を考えた際の臓器へ到達・蓄積に核酸の糖部2'位へのアルキル修飾が有効であるという知見から、AmNAのアミド基窒素原子上へ各種の置換基を導入することによってオリゴヌクレオチドの性質を変化させ、体内動態を変化させることができ得るかを検証した。種々の置換基Rを有するAmNA[NR]を合成し、8種類の誘導体を得ることに成功した。これらのAmNA[NR]をオリゴヌクレオチドへと導入した結果、オリゴヌクレオチド全体として相補RNA鎖に対する高い結合親和性を維持しながら、化学的安定性、酵素耐性を向上した他、置換基の種類によってオリゴヌクレオチドの脂溶性が変化するという知見を得た。これらの性質を示したAmNA[NR]搭載オリゴヌクレオチドのうち、疎水性の高い置換基を導入したオリゴヌクレオチドを用いて、in vivo実験を行うことにより、オリゴヌクレオチドの体内動態および薬効を評価した。その結果、薬効との相関は十分認められなかったものの、AmNA[NR]搭載による脂溶性の付与が、臓器移行性を向上させることが示された。本研究により、」AmNA[NR]が相補RNA鎖に対する結合親和性と、生体内酵素に対する安定性を併せ持つ機能性核酸素材であるとともに、これまでアンチセンス医薬開発の壁となっていたオリゴヌクレオチドの臓器へのデリバリー問題を解決しうる機能性を有することを見出した。

本研究的目的是对酰胺-BNA（Amido-Bridged Nucleic Acid：AmNA）的酰胺基氮原子进行化学修饰，以控制反义分子的药代动力学，改善血脂异常和动脉硬化的效果。目的是创造治疗慢性肾病、慢性肾病等疾病的药物。通过前期的研究，我们发现通过对AmNA的酰胺基氮原子进行甲基修饰可以提高化学稳定性和体内稳定性。此外，基于在考虑用作实际药物时对核酸糖部分2'位进行烷基修饰对于到达并在器官中积累有效的认识，在酰胺基的氮原子上添加了各种取代基我们研究了是否有可能通过引入寡核苷酸来改变其性质并改变其药代动力学。我们合成了具有各种取代基R的AmNA[NR]，并成功获得了八种衍生物。将这些AmNA[NR]引入寡核苷酸中的结果是，寡核苷酸作为一个整体保持了对互补RNA链的高结合亲和力，改善了化学稳定性和酶抗性，并且还根据取代基的类型改善了寡核苷酸特性。核苷酸的脂溶性发生变化。在表现出这些特性的负载AmNA[NR]的寡核苷酸中，使用引入了高度疏水性取代基的寡核苷酸进行体内实验，以评估寡核苷酸的药代动力学和药效。结果，虽然没有观察到与药物功效的充分相关性，但表明通过负载AmNA[NR]赋予脂溶性可改善器官迁移。这项研究表明，AmNA [NR]是一种功能性核酸材料，既具有对互补RNA链的高结合亲和力，又具有对体内酶的稳定性，并且发现该产品具有可以解决递送至体内的问题的功能。器官。

项目成果

Amido-Bridged Nucleic Acids (AmNAs): Synthesis, Duplex Stability, Nuclease Resistance, and in Vitro Antisense Potency

• DOI: 10.1002/cbic.201200506
• 发表时间: 2012-11-26
• 期刊: CHEMBIOCHEM
• 影响因子: 3.2
• 作者: Yahara, Aiko;Shrestha, Ajaya Ram;Obika, Satoshi
• 通讯作者: Obika, Satoshi