ミトコンドリアダイナミクスによる糖・脂質代謝調節機構の解明

通过线粒体动力学阐明糖脂代谢的调节机制

基本信息

批准号：
12F02426
负责人：
野村政壽
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

糖・脂質代謝におけるミトコンドリアダイナミクスの役割を明らかにする目的にて、ミトコンドリア分裂を制御するDRP1を肝細胞特異的に欠損するマウス(Drp1LiKO)を作成し、以下の３点を明らかにした。①Drp1LiKO)マウスに高脂肪食負荷をかけると肝細胞で小胞体（ER）ストレスマーカー（P8, ATF3, TRIB3, ASNS, CHOP）発現の著明な増加、Unfolded protein response (UPR)が誘導され、ミトコンドリアダイナミクスの障害は著明なERストレスを引き起こすことを明らかにした。一方驚くことに、②Drp1LiKOマウス肝臓、筋肉や褐色脂肪でのインスリン感受性(AKTリン酸化)が改善し、Drp1LiKOマウスは耐糖能が良好であり、より脂肪を燃焼し肥満抵抗性を示した。③Drp1LiKOマウスの肝臓および血中FGF21が著しく増加していた。すなわち、肝臓でのミトコンドリアダイナミクスの障害により、ERストレスが惹起され、ATF4 (integrated stress responseのマスター調節因子)の発現亢進を介したFgf21の発現増加により、末梢組織のインスリン感受性亢進、脂肪燃焼の増加によるものと考えられた。以上の結果より、Mtダイナミクスはミトコンドリア-ER間オルガネラ相互作用を介してERの恒常性を維持しており、肝臓でのミトコンドリアダイナミクスは高脂肪食等のストレスセンサーとして機能し、エネルギー代謝を制御していることが示唆された。ミトコンドリアダイナミクス-ERストレス-Fgf21軸はエネルギー代謝調節におけるself-defenseシステムであると考えられる。本研究によりミトコンドリアダイナミクスはメタボリックシンドロームの治療標的となる可能性が極めて高いことが示唆された。

为了阐明线粒体动力学在糖和脂质代谢中的作用，创建了调节线粒体分裂的DRP1中特别缺乏肝细胞的小鼠，并揭示了以下三个点。 1）我们发现，在DRP1liko小鼠上的高脂饮食负荷引起了内质网应力标记（P8，ATF3，Trib3，ASNS，Chop）表达的显着增加，并且在肝细胞中表达了未折叠的蛋白质反应（UPR），从而导致线核动力学的干扰。另一方面，令人惊讶的是，②drp1liko小鼠在肝脏，肌肉和棕色脂肪中提高了胰岛素敏感性（AKT磷酸化），而DRP1liko小鼠具有良好的葡萄糖耐受性，燃烧了更大的脂肪并表现出对肥胖症的抵抗力。 Drp1liko小鼠的肝脏和血液中的FGF21显着增加。换句话说，ER应力是由肝脏中线粒体动力学受损引起的，并且通过增加ATF4表达（综合应激反应的主调节剂）而增加了FGF21的表达，从而导致周围组织中胰岛素敏感性提高，并增加脂肪燃烧。以上结果表明，MT动力学通过线粒体 - 细胞器相互作用保持ER稳态，并且肝脏中的线粒体动力学是高脂饮食和其他因素的应力传感器，并调节能量代谢。线粒体动力学-ER应力-FGF21轴被认为是调节能量代谢的自卫系统。这项研究表明，线粒体动力学极有可能是代谢综合征的治疗靶标。

项目成果

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肝臓ミトコンドリアダイナミクスと糖代謝

肝脏线粒体动力学和葡萄糖代谢

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
Lixiang Wang;Takaya Ishihara;Yuta Ibayashi;Katsuyoshi Mihara;Naotada Ishihara;Ryoichi Takayanagi;Masatoshi Nomura;王麗香　野村政壽　井林雄太　坂本昌平　　阿部一郎　辰島啓太　蓮澤奈央　嶋田伸吾　蘆田健二　河手久弥　大中佳三　　高柳涼一
通讯作者：
王麗香　野村政壽　井林雄太　坂本昌平　　阿部一郎　辰島啓太　蓮澤奈央　嶋田伸吾　蘆田健二　河手久弥　大中佳三　　高柳涼一

九州大学大学院医学研究院病態制御内科内分泌代謝研究室

九州大学医学研究科内科内分泌代谢研究室

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Disruption of Drp1 in the liver protects mice from diet-induced obesity through induction of Fgf21

肝脏中 Drp1 的破坏可通过诱导 Fgf21 保护小鼠免受饮食引起的肥胖

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Lixiang Wang;Takaya Ishihara;Yuta Ibayashi;Katsuyoshi Mihara;Naotada Ishihara;Ryoichi Takayanagi;Masatoshi Nomura
通讯作者：
Masatoshi Nomura

Roles for corticotropin-releasing factor receptor type 1 in energy homeostasis in mice.

促肾上腺皮质激素释放因子受体 1 型在小鼠能量稳态中的作用。

DOI：
10.1016/j.metabol.2013.08.005
发表时间：
2013
期刊：
Metabolism
影响因子：
9.8
作者：
Sakamoto R. Matsubara E;Nomura M;Wang L;Kawahara Y;Yanase T;Nawata H;Takayanngi R.
通讯作者：
Takayanngi R.

Overexpression of constitutive active form of ActRIB in pancreas beta cells leads to impaired insulin secretion in mice.

ActRIB 组成型活性形式在胰腺 β 细胞中的过度表达会导致小鼠胰岛素分泌受损。