ダイオキシン受容体(AhR)の破骨細胞における分子作用のメカニズム解明

阐明二恶英受体（AhR）对破骨细胞的分子作用机制

基本信息

批准号：
12F02106
负责人：
今井祐記
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Ehime University (2013)The University of Tokyo (2012)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12F02106/
关键词：
ダイオキシン受容体破骨細胞ノックアウトマウス AhR

项目摘要

脂溶性生理活性物質は、生体内において様々な器官や組織を標的とし、幅広い恒常性の維持に重要な役割を担っている。脂溶性生理活性物質の骨代謝への作用メカニズムの1つは、リガンドとして結合する核内受容体を介する事が広く知られている。一方で、脂溶性生理活性物質の中には核内受容体以外の転写因子型受容体であるダイオキシン受容体(AhR)を介し、作用を発揮するものも知られている。しかしながら、骨代謝制御機構におけるAhRの生体内高次機能は、その大部分が不明である。そこで、本研究では骨代謝制御におけるAhRの生理機能を明らかにすることを目的とした。全身性及び組織特異的なAhRKOマウスを作出し、軟X線撮影、DXA法及び骨形態計測などにより骨解析を行った。その結果、全身性AhRKOマウスでは骨密度の増加を認めた。KO雄マウスでは破骨細胞数と破骨細胞面の減少、KO雌マウスでは骨形成と骨吸収パターン両方の減少が示された。これらの結果から、AhRは骨代謝機構に必須の因子である可能性が考えられた。さらに骨芽細胞特異的AhRKOマウスでは骨表現型に異常を認められなかった。一方、破骨細胞特異的AhRKOマウスでは、大腿骨及び脛骨の骨密度の上昇、海綿骨骨量の増加、破骨細胞数と破骨細胞面の減少が認めされた。さらに、この表現型は、性腺摘出による骨量減少誘導モデルにおいても認められた。これらの結果から、骨代謝制御機構におけるAhRの作用は、性ホルモン非依存的に破骨細胞が担う骨吸収を正に制御することによる骨量調節への寄与であることを解明することが出来た。

脂溶性生理活性物质的靶向体内各种器官和组织，并在维持广泛的体内平衡方面发挥着重要作用。众所周知，脂质溶剂生理活性物质对骨代谢的作用机理之一是通过结合配体的核受体。另一方面，已知某些脂溶性生理活性物质通过二恶英受体（AHR）发挥作用，二恶英受体（AHR）是一种转录因子型受体，而不是核受体。但是，在骨代谢调节机制中，AHR的体内较高功能在很大程度上是未知的。因此，这项研究旨在阐明AHR在骨代谢调节中的生理功能。产生全身性和组织特异性的Ahrko小鼠，并通过软射线照相，DXA方法和骨形态测量进行骨分析。结果，在全身性Ahrko小鼠中观察到骨密度的增加。雄性KO小鼠的破骨细胞计数和破骨细胞表面的降低，而雌性KO小鼠的骨形成和骨吸收模式均显示出降低。这些结果表明AHR可能是骨代谢机制的重要因素。此外，在骨表型中未观察到成骨细胞特异性小鼠的异常。另一方面，破骨细胞特异性的Ahrko小鼠显示股骨和胫骨的骨密度增加，取消骨骼量的增加以及破骨细胞和破骨细胞表面的数量减少。此外，在促性腺切除术诱导骨质流失的模型中也观察到了这种表型。这些结果表明，AHR对骨代谢调节机制的影响通过以性激素独立的方式积极控制破骨细胞携带的骨吸收来有助于骨骼质量调节。