遺伝子制御ネットワークのロバスト性解析: 理論と実験の体系的融合

基因调控网络的稳健性分析：理论与实验的系统融合

基本信息

批准号：
11J09203
负责人：
堀豊
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J09203/
关键词：
遺伝子制御ネットワーク制御理論遺伝子発現周期振動

项目摘要

本研究では,遺伝子制御ネットワークの複雑な反応ダイナミクスを体系的に解明するための「制御理論体系」と「理論の検証に必要な合目的な同定法および実験系」の構築を目的としている.この目的の達成に向け,本年度は大きく分けて次の3つの研究を実施した.(1)遺伝子ネットワークの時空間ダイナミクスを解析するための統一的な制御理論体系と系統的解析法の提案,(2)実験データに基づく高速なパラメタ同定法の開発,(3)実験データとの比較による理論の検証.(1)制御理論体系の構築本年度は,これまでに提案した解析法をより実用的なものへと発展させるために,(1)細胞体積の微小さに起因する「反応の確率ノイズ」,および(2)分子の局在化による「空間的非一様性」を陽に考慮した数理モデルに対し,統一的な制御理論的定式化を行い,系統的な解析法の提案を行った.その結果,反応の確率ノイズの影響により,確率的Turingパターンと呼ばれる分子濃度の非一様な模様が細胞内で形成される可能性を見出し,そのための反応条件を理論解析的立場から明らかにした.さらに,このような現象を合成生物学的アプローチで探求するために必要な遺伝子回路の設計に向けた予備的知見を得た.(2)パラメタ同定法の開発上記の制御論的手法と検証実験の融合に必要な遺伝子ネットワークのパラメタ同定法の開発を行った.遺伝子発現の経時計測データは遺伝子ごとに大きなばらつきがあり,1細胞計測のみから従来の制御理論的パラメタ同定法を用いて精度の高い同定をするのは困難である.そこで,遺伝子発現の同時分布計測の経時変化からパラメタを同定する手法の提案を行った.特に,制御理論のモデル低次元化の理論を応用することで,従来,数時間から数日を要した遺伝子ネットワークの同定が数十秒で完了できるようになった.(3)実験データとの比較による理論検証理論検証のためのパラメタ調整可能な生物実験系の構築に向け,予備実験を繰り返し,細胞内のダイナミクスに当初の想定を上回る確率ノイズの寄与が確認された.今年度は,この知見を上記の解析・同定法の開発に生かし,より実用的な理論体系としてまとめることができた.また,解析結果を実在する遺伝子ネットワークに適用し,提案した解析法が実システムの解析に有効であることを確認した.一方,当初予定していたパラメタ調整可能な生物実験系の構築は,技術上の課題が多く,完成にこそ至らなかったが,問題点の洗い出しを行い,今後の研究の方向性を考える上で重要な知見を得ることができた.

This study aims to construct a "control theory system" and a "common-purpose identification method and experimental system necessary for the verification of theory" to systematically elucidate the complex reaction dynamics of gene control networks.To achieve this objective, we conducted three broad studies in this year: (1) Proposal of a unified control theory system and a systematic analysis method for analyzing spatio-temporal dynamics of gene networks, (2) Development of a fast parameter identification method based在实验数据上，（3）通过与实验数据进行比较来验证理论。（1）今年的控制理论系统的构建，我们已经开发了迄今为止提出的分析方法。因此，为数学模型制定了统一的控制理论公式，该模型明确考虑了由于分子定位而引起的细胞体积显微镜和（2）“空间不均匀性”引起的“反应的随机噪声”，并提出了一种系统分析方法。结果，我们发现，由于反应的随机噪声的影响，将在细胞内形成称为随机图纹模式的分子浓度的不均匀模式，并且从理论分析的角度揭示了该目的的反应条件。此外，我们为使用合成生物学方法探索这种现象所需的基因回路的设计获得了初步发现。（2）开发上面的参数识别方法我们开发了一种识别融合控制理论方法和验证实验所需的基因网络参数的方法。随着时间的流逝，基因表达的数据因一个细胞而变化很大，因此很难通过仅从一个单元格测量中使用常规控制理论参数识别方法准确地识别。因此，我们提出了一种从基因表达同时分布的时间依赖性变化中识别参数的方法。特别是，通过在控制理论中应用模型降低理论，已经有可能完成基因网络的识别，该基因网络先前花了数十秒钟的时间花费了几个小时到几天。（3）通过与实验数据进行比较以建立可调的生物学实验系统，我们重复初步实验，并确认随机噪声的贡献超过了原始期望，对细胞的动力学提出了原始期望。今年，我们能够在上述分析和识别方法的开发中使用这一发现，以总结为更实用的理论系统。我们还将分析结果应用于实际基因网络，以确认所提出的分析方法有效地分析了实际系统。同时，最初计划调整参数的生物实验系统的构建在很大程度上是技术挑战，并且没有达到完成，但是我们能够确定问题并在考虑未来研究方向方面获得重要的知识。