遺伝子制御ネットワークのロバスト性解析: 理論と実験の体系的融合

基因调控网络的稳健性分析：理论与实验的系统融合

基本信息

批准号：
11J09203
负责人：
堀豊
金额：
$ 0.83万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J09203/
关键词：
遺伝子制御ネットワーク制御理論遺伝子発現周期振動

项目摘要

本研究では,遺伝子制御ネットワークの複雑な反応ダイナミクスを体系的に解明するための「制御理論体系」と「理論の検証に必要な合目的な同定法および実験系」の構築を目的としている.この目的の達成に向け,本年度は大きく分けて次の3つの研究を実施した.(1)遺伝子ネットワークの時空間ダイナミクスを解析するための統一的な制御理論体系と系統的解析法の提案,(2)実験データに基づく高速なパラメタ同定法の開発,(3)実験データとの比較による理論の検証.(1)制御理論体系の構築本年度は,これまでに提案した解析法をより実用的なものへと発展させるために,(1)細胞体積の微小さに起因する「反応の確率ノイズ」,および(2)分子の局在化による「空間的非一様性」を陽に考慮した数理モデルに対し,統一的な制御理論的定式化を行い,系統的な解析法の提案を行った.その結果,反応の確率ノイズの影響により,確率的Turingパターンと呼ばれる分子濃度の非一様な模様が細胞内で形成される可能性を見出し,そのための反応条件を理論解析的立場から明らかにした.さらに,このような現象を合成生物学的アプローチで探求するために必要な遺伝子回路の設計に向けた予備的知見を得た.(2)パラメタ同定法の開発上記の制御論的手法と検証実験の融合に必要な遺伝子ネットワークのパラメタ同定法の開発を行った.遺伝子発現の経時計測データは遺伝子ごとに大きなばらつきがあり,1細胞計測のみから従来の制御理論的パラメタ同定法を用いて精度の高い同定をするのは困難である.そこで,遺伝子発現の同時分布計測の経時変化からパラメタを同定する手法の提案を行った.特に,制御理論のモデル低次元化の理論を応用することで,従来,数時間から数日を要した遺伝子ネットワークの同定が数十秒で完了できるようになった.(3)実験データとの比較による理論検証理論検証のためのパラメタ調整可能な生物実験系の構築に向け,予備実験を繰り返し,細胞内のダイナミクスに当初の想定を上回る確率ノイズの寄与が確認された.今年度は,この知見を上記の解析・同定法の開発に生かし,より実用的な理論体系としてまとめることができた.また,解析結果を実在する遺伝子ネットワークに適用し,提案した解析法が実システムの解析に有効であることを確認した.一方,当初予定していたパラメタ調整可能な生物実験系の構築は,技術上の課題が多く,完成にこそ至らなかったが,問題点の洗い出しを行い,今後の研究の方向性を考える上で重要な知見を得ることができた.

这项研究的目的是构建一个“控制理论体系”和“理论验证所需的有目的的识别方法和实验系统”，以系统地阐明基因调控网络的复杂反应动力学，以实现这一目标。这一年我们主要进行了以下三个方面的研究：（1）基因网络提出用于分析时空动力学的统一控制理论体系和系统分析方法（1）控制理论体系的构建今年，我们将把迄今为止提出的分析方法发展为更实用的分析方法。为了实现这一目标，我们开发了一个统一的数学模型，明确考虑了（1）由小细胞体积引起的“反应随机噪声”，以及（2）由于分子定位引起的“空间不均匀性”。结果发现，由于随机反应噪声的影响，随机图灵模式我们发现了细胞内可能形成不均匀的分子浓度模式（称为模式）的可能性，并从理论分析的角度阐明了其反应条件（2）参数识别方法的开发。我们开发了一种基因网络参数识别方法，这是控制理论方法和验证实验融合所必需的。基因表达的时程测量数据因基因而异，使用参数识别很难进行高精度识别。方法。我们提出了一种从时间分布测量中随时间变化来识别参数的方法。特别是，通过应用控制理论中的模型简化理论，可以识别以前需要几个小时到几天的基因网络。几十秒内完成 (3) 与实验数据对比理论验证理论验证参数。为了构建可调节的生物实验系统，重复了初步实验，并证实随机噪声对细胞内动力学的贡献超过最初预期。本财年，我们将把这些知识应用于上述分析和识别方法的开发。此外，我们还能够将分析结果应用于实际的基因网络中，并将其总结为更实用的理论体系。我们证实所提出的分析方法在分析实际系统时是有效的。另一方面，按照原计划构建可调参数的生物实验系统存在许多技术挑战，尽管我们未能实现。至此，我们能够发现问题并获得重要的知识来考虑未来的研究方向。