NF－E2 p45による巨核球成熟および血小板機能の制御メカニズムの解明

阐明NF-E2 p45对巨核细胞成熟和血小板功能的调节机制

• 批准号: 11J06793
• 负责人: 藤田 理恵
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06793/
• 关键词: 巨核球分化; 血小板産生; 転写因子NF-E2 p45; トランスジェニックマウス; ChIP-Seaquence解析; 転写因子; p45; ChIP-Seq

転写因子NF-E2 p45は、小Maf群因子とヘテロ2量体を構成しMaf群因子認識配列に結合する転写活性化因子であり、巨核球の胞体突起形成過程において必須の機能を果たしている。p45欠損巨核球のマイクロアレイ解析と、野生型巨核球での抗p45抗体を用いたChIp-Seq解析により、p45が血小板機能を支える遺伝子群(血小板機能調節遺伝子群)を直接制御していることが明らかになった。しかしながら、p45による血小板機能調節遺伝子の制御がもつ意義は不明であり、血小板機能調節遺伝子の発現量の変化が生体内における血小板機能の亢進や低下をもたらし得るかどうか、また血小板機能が亢進・低下する病態へのp45の関与に関する報告はこれまでになされていなかった。そこで、p45による血小板関連遺伝子の発現制御が、実際に血小板機能の亢進や低下につながるかどうかを調べるため、N末端38アミノ酸を欠損したp45を内在性のp45の代わりに巨核球特異的に発現させることでp45の活性が低下した遺伝子改変マウス(△38 p45発現マウス)を作製し、巨核球における血小板機能調節遺伝子群の発現と血小板機能の変化の解析に取り組んだ。その結果、△38 p45発現マウスの巨核球では、血小板機能調節遺伝子群の発現レベルが低下することが分かった。さらに、これらのマウスの血小板を用いて、血小板の活性化刺激であるトロンビンへの応答性を解析したところ、予想どおり、血小板の機能低下が観察された。すなわち、p45が血小板産生のみならず血小板の機能調節にも関与すること、また、巨核球が成熟過程においてp45活性を変化させることにより産生される血小板機能を変化させ得ることが明らかになった。今後、血小板の活性が変化している病態においてp45の機能貢献を解析し、巨核球におけるp45の機能制御が血小板機能の新たな治療標的となることを期待している。

转录因子NF-E2 p45是一种转录激活剂，构成了小的MAF组因子和异二聚体并与MAF组因子识别序列结合，并且在形成巨核细胞内质突出期间起着重要功能。 p45缺陷型巨核细胞和使用抗p45抗体对野生型巨型巨核细胞的微阵列分析表明，p45直接调节支持血小板功能的基因组（调节血小板功能的一组基因）。然而，尚不清楚p45调节血小板功能调节基因的显着性，并且没有关于血小板功能调节基因表达水平的变化是否会导致体内增加或降低的血小板功能的变化，并且p45在病理学中的涉及血小板功能增加或降低。为了研究p45对血小板相关基因的表达控制是否实际上导致血小板功能的增加或下降，我们创建了遗传改性的小鼠（△38p45 p45 p45的小鼠），其中缺乏N端38氨基酸的p45在Megakaryocytes中特异性表达了N-Terminal 38氨基酸，在Entogen-Odegon-P45中表达了p45的表达，并在p45中进行了分析，并在p45中进行了分析，并在p45 p45。以及巨核细胞中血小板功能的变化。结果，发现在表达△38p45的小鼠的巨核细胞中，血小板功能调节基因的表达水平降低。此外，当使用这些小鼠的血小板分析对凝血酶的反应性时，如所预期的那样，血小板的刺激会观察到血小板功能的降低。也就是说，已经揭示了P45不仅参与血小板的产生，而且还参与了调节血小板功能，并且巨核细胞可以通过在成熟过程中改变P45活性而改变血小板功能。将来，我们将分析p45在改变血小板活性的病理学中的功能贡献，我们希望p45的功能控制巨毛细胞中的功能控制将成为血小板功能的新治疗靶点。

项目成果

転写因子NF-E2 p45による血小板機能調節遺伝子の転写活性化 Transcription Factor NF-E2 p45 Activates Genes Involved in the Regulation of Platelet Function

转录因子 NF-E2 p45 激活参与血小板功能调节的基因

• 发表时间: 2012
• 作者: 藤田理恵;辻本昌理子;藤井聡;皿井明倫;油谷浩幸;本橋ほづみ;山本雅之
• 通讯作者: 山本雅之

転写因子NF-E2 p45による血小板機能制御メカニズムの解明

阐明转录因子NF-E2 p45调节血小板功能的机制

• 发表时间: 2011
• 作者: 藤田理恵;辻本昌理子;油谷浩幸;本橋ほづみ;山本雅之
• 通讯作者: 山本雅之

巨核球分化・血小板産生制御に貢献する転写調節機構

有助于巨核细胞分化和血小板产生控制的转录调控机制

• 发表时间: 2012
• 期刊: 日本血栓止血学会誌
• 作者: 藤田理恵;本橋ほづみ;山本雅之
• 通讯作者: 山本雅之