骨髄異形成症候群における網羅的遺伝子変異解析に関する研究

骨髓增生异常综合征综合基因突变分析研究

• 批准号: 11J04875
• 负责人: 永田 安伸
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J04875/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; スプライシング; 次世代シークエンサー; 標的シークエンス; ゲノム; 鉄芽球性貧血

骨髄異形成症候群の患者29例について全エクソン解析を行い、RNAスプライシングに関わる異常を含む様々な機能的パスウェイを有する遺伝子が同定された。また本解析で発見された以外にも腫瘍化に関わる遺伝子群が報告されており、高頻度に変異し腫瘍化に直接かかわる遺伝子104個を抽出し944例という多数症例について標的シークエンス解析を行った。遺伝子異常は99個の遺伝子、864症例(91.5%)に認められ、1症例あたり3個の変異/欠失が確認された。10%以上の頻度で変異していた遺伝子は、SF3B1, TET2, ASXL1, SRSF2, DNMT3A, RUNX1の6個であり、有意に変異が認められたのは47個の遺伝子であった。これらは様々な機能的パスウェイに分類され、最も高頻度であったのはRNAスプライシング、64%であり、続いてDNAメチル化、クロマチン修飾、転写因子、シグナル伝達の順であった。しかし、最も重要で新たに得られた知見は100以上の複数の遺伝子異常の状況が判明し、それらがMDS患者の臨床決断を促すための予後予測モデルを改善させたことである。実際に複数の遺伝子変異/欠失と予後には相関が認められ、今までにないモデルを構築する助けとなった。COX回帰によって遺伝学的因子が評価され、LASSO法の正則化によりモデル作成に関わる因子が決定された。年齢や性別、IPSS-Rに用いられるような臨床的な指標と予後に有意な影響を及ぼす14個の遺伝学的な指標を組み合わせることで新たに4つのリスクグループを区別し、有意に生存率を分類することが可能であった。赤池情報量規準などを用いて、臨床指標(IPSS-R)や遺伝学的指標をそれぞれ単独で用いた場合と比較した場合、このモデルは最も鋭敏に予後を分類することが判明した。

所有外显子分析均在29例骨髓增生综合征的患者中进行，并鉴定出具有各种功能途径的基因，包括与RNA剪接有关的异常。除了在此分析中发现的发现外，还报道了参与肿瘤发生的基因组，并且在许多情况下进行了靶序序分析，包括944例经常突变并直接参与肿瘤发生。在864例病例（91.5％）中观察到遗传异常，每个病例有99个基因和3个突变/缺失。 SF3B1，TET2，ASXL1，SRSF2，DNMT3A和RUNX1是以10％或更高的频率突变的六个基因，47个基因显着突变。这些被分类为各种功能途径，最常见的是RNA剪接，64％，其次是DNA甲基化，染色质修饰，转录因子和信号传导。但是，最重要和最新的发现是发现了100多种基因异常的情况，这改善了预后模型，以鼓励MDS患者的临床决策。实际上，多个基因突变/缺失与预后之间存在相关性，这有助于我们建立一个前所未有的模型。通过COX回归评估遗传因素，并确定了与建模有关的因素的正规化。通过将诸如年龄，性别和IPSS-R等临床指标与对预后有重大影响的14个遗传指标相结合，可以区分四个新的风险组并显着分类生存率。在使用AKAIKE信息标准和其他个人使用的其他方法比较临床指标（IPSS-R）和遗传指标时，发现该模型最敏感地对预后进行了分类。

项目成果

Rare mutations of splicing machinery in MDS with complex karyotypes

复杂核型MDS中剪接机制的罕见突变

• 发表时间: 2012
• 作者: Yasunobu Nagata;Masashi Sanada;Ayana Kon;Kenichi Yoshida;Yusuke Okuno;Yuichi Shiraishi;Aiko Sato;Hiraku Mori;Ken Ishiyama;Mamiko Sakata-Yanagimoto;Naoshi Obara;Masao Nagasaki;Shuichi Miyawaki;Shigeru Chiba;Satoru Miyano;Shih Lee Yung;H. Ph
• 通讯作者: H. Ph

Next-generation sequencing technology combined with multiplexed barcoded samples of myelodys plastic syndromes reveals an abundance of target gene mutations

下一代测序技术与骨髓增生异常综合征的多重条形码样本相结合，揭示了大量的目标基因突变

• 发表时间: 2011
• 作者: Yasunobu Nagata;Masashi Sanada;Ayana kon;Ryoichiro Kawahata;Kenichi Yoshida;Aiko Matsubara;Yuichi Shiraishi;Masao Nagasaki;Satoru Miyano;Hiraku Mori;Lee-Yung Shih;HP Koeffler;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

TET2 mutations revealed by whole genome sequencing in adult T-cell leukemia

全基因组测序揭示成人 T 细胞白血病的 TET2 突变

• 发表时间: 2012
• 作者: Yasunobu Nagata;Yusuke Okuno;Aiko Sato;Yuichi Shiraishi;Kenichi Chiba;Hiroko Tanaka;Kenichi Yoshida;Masashi Sanada;Ken Ishiyama;Shuichi Miyawaki;Akira Kitanaka;Kazuya Shimoda;Satoru Miyano;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa

全エクソン解析により明らかとなった成人T細胞性白血病におけるTET2変異

全外显子分析揭示成人 T 细胞白血病的 TET2 突变

• 发表时间: 2012
• 作者: Yasunobu Nagata;Masashi Sanada;Kenichi Yoshida;Yuichi Shiraishi;Aiko Sato;Atae Utsunomiya;Kazunari Yamaguchi;Yasuaki Yamada;Koichi Oshima;Satoru Miyano;Syuichi Miyawaki;Toshiki Watanabe;Seishi Ogawa
• 通讯作者: Seishi Ogawa