突然変異誘導因子AIDによる皮膚・頭頚部発癌と免疫監視による抑制機構

突变诱导因子AID诱导的皮肤/头颈癌发生及免疫监视的抑制机制

• 批准号: 11J04831
• 负责人: 野中 太一郎
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J04831/
• 关键词: 皮膚癌; 頭頚部癌; モデル動物; 頭頸部癌

免疫細胞が腫瘍の抑制に関与しているかを検討するために、我々が確立した新たな皮膚癌モデルマウス(AIDトランスジェニックマウス)を免疫不全マウスと交配し、皮膚癌の発症頻度を検討した。その結果、交配前のマウスと比較して、免疫不全マウス背景のAIDトランスジェニックマウスは皮膚癌の発症頻度が増大する事が判明した。この事は、免疫不全マウスにおいて欠損しているT細胞が皮膚癌の発症抑制に関与している可能性を示しており、T細胞のどのサブセットが皮膚癌抑制に有効であるかをさらに検討する課題を得た。また、AIDトランスジェニックマウスにDMBAとTPAを用いた化学皮膚発癌を適用したところ、皮膚癌発症頻度のさらなる上昇を認め、また興味深い事に、DMBAあるいはTPA単独においても皮膚癌の発症を認め、AIDはDMBAによるinitiationとTPAによるpromotionのいずれをも代替し得る事が判明した。この事は、これまで一般的に考えられてきた多段階発癌という概念において、AIDが各段階において発癌に関与し得る事を示唆する結果となった。また、内在性AIDの発現が皮膚癌の発症に寄与するかどうかを検討するために、AID欠損マウスにDMBとTPAを用いた化学皮膚発癌実験を適用したところ、野生型と比較して、AID欠損マウスにおいて有意に皮膚腫瘍数の減少が見られた。TPA刺激によってAIDの発現上昇が見られる事から、AIDは刺激依存的に発現上昇し、皮膚癌の発症へ関与し得る事が示唆された。また、AIDトランスジェニックマウスにおいては、長期観察により頭頚部癌も自然発症する事が判明した。AIDトランスジェニックマウスに4NQOを用いた口腔化学発癌モデルを適用したところ、口腔腫瘍の発症頻度が増大した。この事より、皮膚癌と同様に、口腔の扁平上皮細胞においてもAIDは発癌に寄与し得る事が判明した。

为了检查免疫细胞是否参与肿瘤抑制，我们将我们建立的新皮肤癌模型小鼠（AID转基因小鼠）与免疫缺陷小鼠进行杂交，并检查了皮肤癌的发病率。结果发现，具有免疫缺陷小鼠背景的AID转基因小鼠与繁殖前的小鼠相比，皮肤癌的发病率有所增加。这表明免疫缺陷小鼠中缺乏的T细胞可能参与抑制皮肤癌的发展，我们将进一步研究哪些T细胞亚群能有效抑制皮肤癌。此外，当我们将 DMBA 和 TPA 应用于 AID 转基因小鼠时，我们观察到皮肤癌发生的频率进一步增加。有趣的是，我们还观察到即使单独使用 DMBA 或 TPA 也会发生皮肤癌。它可以取代DMBA的启动和TPA的推广。这一结果表明，AID可能参与了目前普遍认为的多阶段致癌概念中各个阶段的致癌作用。此外，为了检查内源性AID的表达是否有助于皮肤癌的发展，我们对AID缺陷小鼠进行了使用DMB和TPA的化学皮肤致癌实验，观察到缺陷小鼠的皮肤肿瘤数量显着减少。老鼠。 AID 的表达响应 TPA 刺激而增加，表明 AID 以刺激依赖性方式增加表达，并可能参与皮肤癌的发生。此外，长期观察发现，AID转基因小鼠会自发发生头颈癌。当我们将使用4NQO的口腔化学致癌模型应用于AID转基因小鼠时，口腔肿瘤的发病率增加。这些结果表明，AID 可导致口腔鳞状上皮细胞癌变，类似于皮肤癌。