NAD過剰産生マウス(Wlds系統)を利用した神経回路網老化関連タンパク質の探索

使用 NAD 过量产生的小鼠（Wlds 品系）寻找与神经网络衰老相关的蛋白质

基本信息

批准号：
17700327
负责人：
池上浩司
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Mitsubishi Kagaku Institute of Life Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

研究目標本研究の最終目標は、神経回路網老化関連タンパク質の同定により、社会に神経回路網老化予防の標的を提示することにあった。神経突起変性を回路網老化のモデルとし、標的候補としてタンパク質アセチル化に着目し、研究を推進した。研究成果前年度発見した神経突起変性時に上昇するタンパク質アセチル化は、全て擬陽性であった。さらに、複数の研究機関より、神経突起とタンパク質アセチル化との関係を否定する報告がなされた。これら内外の状況を総合的に判断し、早期に新しい標的に対象を移した結果、以下の神経回路網機能発達・維持に関わる新しい知見を得た。1.微小管を構成するチューブリンのうち、アルファチューブリンのポリグルタミン酸化修飾が、神経回路網の情報伝達機能を維持するために必要であることを見出した。すなわち、アルファチューブリンポリグルタミン酸化酵素の欠失マウスでは、老化や神経変性疾患に見られるように、モータータンパク質による神経突起内物質輸送が障害され、神経同士のシナプス伝達効率が低下した(PNAS誌に発表)。2.ベータチューブリンのポリグルタミン酸化修飾が、神経回路網の構造的発達・維持に重要であることを見出した。すなわち、本研究で発見したベータチューブリン修飾酵素のノックダウンにより、神経突起の発達が顕著に抑制された(JBC誌に発表)。これらの知見は、機能的・構造的に神経回路網の発達・維持機構を説明し、神経回路網老化予防のために新たな標的を提示できる。

研究目标本研究的最终目标是鉴定与神经网络衰老相关的蛋白质，并向社会提出预防神经网络衰老的目标。使用神经突变性作为网络老化的模型，我们将蛋白质乙酰化作为潜在目标并促进了我们的研究。研究结果前一年发现的所有蛋白质乙酰化（在神经突变性期间增加）都是假阳性。此外，多个研究机构发表报告否认神经突与蛋白质乙酰化之间的关系。通过综合评估这些内外部情况，并尽早将重点转向新的目标，我们获得了以下与神经网络功能的开发和维护相关的新知识。 1. 在构成微管的微管蛋白中，我们发现α微管蛋白的聚谷氨酰胺氧化修饰对于维持神经网络的信息传递功能是必需的。换句话说，在缺乏α-微管蛋白聚谷氨酰胺氧化酶的小鼠中，运动蛋白在神经突内的物质运输受到损害，如衰老和神经退行性疾病中所见，并且神经元之间的突触传递效率降低（PNAS 杂志（已发表））。 2.我们发现β-微管蛋白的聚谷氨酰胺氧化修饰对于神经网络的结构发育和维持很重要。换句话说，本研究中发现的 β-微管蛋白修饰酶的敲低显着抑制了神经突的发育（发表于 JBC）。这些发现从功能和结构上解释了神经网络的发育和维护机制，并可以提出预防神经网络老化的新目标。

项目成果

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专利数量（0）

Loss of α-tubulin polyglutamylation in ROSA22 mice is associated with abnormal targeting of KIF1A and modulated synaptic function

ROSA22 小鼠中 α-微管蛋白多谷氨酰化的丧失与 KIF1A 的异常靶向和调节的突触功能相关

DOI：
10.1073/pnas.0611547104
发表时间：
2007-02-27
期刊：
Proceedings of the National Academy of Sciences
影响因子：
0
作者：
K. Ikegami;Robb L Heier;Midori Taruishi;H. Takagi;M. Mukai;S. Shimma;S. Taira;Ken Hatanaka;N. Morone;I. Yao;Patrick K Campbell;S. Yuasa;C. Janke;G. MacGregor;M. Setou
通讯作者：
M. Setou

TTLL7 is a mammalian beta-tubulin polyglutamylase required for growth of MAP2-positive neurites

TTLL7 是 MAP2 阳性神经突生长所需的哺乳动物 β-微管蛋白聚谷氨酰胺酶