核内レセプターPPARを介して脂質がアレルギー性炎症に与える役割と機序の解明

通过核受体PPAR阐明脂质在过敏性炎症中的作用和机制

基本信息

批准号：
17790666
负责人：
植木重治
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790666/
关键词：
アレルギー好酸球 PPAR 核内受容体脂肪酸アポトーシス PPARγ 炎症

项目摘要

1990年に発見された核内受容体、peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)は最近多彩な免疫調節機能を持っていることが報告されている。そこでまず、好酸球のPPARの発現を検討したところ、mRNA、蛋白レベルでPPARα・γを発現していることがわかった。次にin vitroの検討から、PPARγのシグナルは、低濃度では好酸球のeotaxinに対する遊走にpriming効果を有しているが、高濃度では抑制することを明らかにした。このpriming効果は転写を介さず、直接eotaxinのシグナル経路のひとつであるカルシウムシグナルを増強することが示唆された。またIL-5により誘導される脱顆粒や活性化マーカーの発現を高濃度で抑制することがわかった。さらに、好酸球でのPPARγ発現はデキサメタゾン、テオフィリン、プロカテロールによりmRNA、蛋白レベルで増強されることも明らかになった。一方、n-3脂肪酸であるdocosahexaenoic acid(DHA)では濃度・時間依存性にアポトーシスが誘導され、この傾向は形態的にも核の濃縮像などで確認された。作用経路を確認するためにPPARα・γのそれぞれのアンタゴニスト(MK866,GW9662)を用いたが、現在入手可能なこれらの試薬が好酸球にtoxicであったことから、アンタゴニストでの経路特定はできなかった。そこでPPARαの選択的なアゴニストGW7647を用いたところアポトーシスが誘導されたこと、PPARγの選択的アゴニストtroglitazoneは影響がないことから、DHAのアポトーシス誘導機序の一部にPPARαを介していることが示唆されたが、詳細な経路についてさらに検討中である。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是1990年发现的一种核受体，最近被报道具有多种免疫调节功能。首先，我们检测了嗜酸性粒细胞中 PPAR 的表达，发现它们在 mRNA 和蛋白质水平上表达 PPARα 和 γ。接下来，体外研究表明，PPARγ 信号在低浓度下对嗜酸性粒细胞向嗜酸细胞趋化因子迁移具有启动作用，但在高浓度下受到抑制。这种启动效应被认为可以直接增强钙信号（嗜酸细胞趋化因子信号通路之一），而不由转录介导。还发现高浓度可抑制 IL-5 诱导的脱颗粒和激活标记物的表达。此外，还发现地塞米松、茶碱和丙卡特罗可在 mRNA 和蛋白质水平上增强嗜酸性粒细胞中 PPARγ 的表达。另一方面，二十二碳六烯酸（DHA）（一种n-3脂肪酸）以浓度和时间依赖性方式诱导细胞凋亡，并且这种趋势在形态学和核固缩图像中得到证实。使用PPARα和γ拮抗剂（MK866、GW9662）来确认作用途径，但由于目前可用的这些试剂对嗜酸性粒细胞有毒，因此不可能使用拮抗剂来鉴定该途径。因此，当使用PPARα的选择性激动剂GW7647时，会诱导细胞凋亡，而PPARγ的选择性激动剂曲格列酮则没有作用，这表明DHA的细胞凋亡诱导机制部分是由PPARα介导的，但具体途径如何。正在进一步考虑中。