Development of therapeutic strategy for Alzheimer's disease by targeting amyloid precursor protein C99

通过靶向淀粉样前体蛋白 C99 开发阿尔茨海默氏病的治疗策略

• 批准号: 23500445
• 负责人: NISHIMURA Masaki
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23500445/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ; ILEI; FAM3C; γセクレターゼ; 神経疾患; βアミロイド; トランスジェニック・マウス; 認知症

Accumulation of amyloid-b (Ab) in the brain underlies the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Ab is produced by b- and g-secretase-mediated sequential proteolysis of Ab precursor protein (APP). Although g-secretase is a major target of therapeutic intervention, non-selective inhibition of its activity causes serious adverse effects due to blockade of Notch signaling. We have identified a secretory protein named ILEI as a negative regulator of Ab production. ILEI destabilized the b-secretase-cleaved APP C-terminal fragment, APP-C99, by binding to the g-secretase complex and interfering with its chaperone properties. Notch signaling and g-secretase activity were not affected by ILEI. We also show neuronal expression of ILEI and its reduction in the brains of AD patients. transgenic over expression of ILEI significantly reduced the brain Ab burden and ameliorates the memory deficit in AD model mice. ILEI may be a plausible target for the development of disease-modifying therapies.

大脑中淀粉样蛋白-B（AB）的积累是阿尔茨海默氏病（AD）的发病机理的基础。 AB是由AB前体蛋白（APP）的B-分泌酶介导的顺序蛋白水解产生的。尽管G-分泌酶是治疗干预措施的主要靶标，但对其活性的非选择性抑制会导致严重的不良反应，这是由于Notch信号传导的阻断。我们已经确定了一种名为Ilei的分泌蛋白是AB生产的负调节剂。 ILEI通过与G-分泌酶复合物结合并干扰其伴侣特性，使B-分泌酶切换的APP C末端片段App-C99破坏了稳定。 Notch信号传导和G-分泌酶活性不受ILEI的影响。我们还显示了ILEI的神经元表达及其在AD患者的大脑中的减少。转基因对ILEI的表达显着减轻了大脑AB负担，并改善了AD模型小鼠的记忆不足。 ILEI可能是发展疾病改良疗法的合理靶标。

项目成果

Nuclear Choline Acetyltransferase Activates Transcription of a High-affinity Choline Transporter

• DOI: 10.1074/jbc.m110.147611
• 发表时间: 2011-02-18
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Matsuo, Akinori;Bellier, Jean-Pierre;Kimura, Hiroshi
• 通讯作者: Kimura, Hiroshi

γセクレターゼ活性阻害タンパク質p24α2のシナプス局在

γ-分泌酶活性抑制蛋白 p24α2 的突触定位

• 发表时间: 2013
• 作者: 劉 磊;西村正樹
• 通讯作者: 西村正樹

Membrane-Microdomain Localization of Amyloid β-Precursor Protein (APP) C-terminal Fragments Is Regulated by Phosphorylation of the Cytoplasmic Thr668 Residue

• DOI: 10.1074/jbc.m111.334847
• 发表时间: 2012-06-01
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Matsushima, Takahide;Saito, Yuhki;Suzuki, Toshiharu
• 通讯作者: Suzuki, Toshiharu

γセクレターゼ複合体に作用しAβ産生を制御する内在性タンパク質

作用于 γ-分泌酶复合物并控制 Aβ 产生的内源蛋白

• 发表时间: 2012
• 期刊: Dementia Japan
• 作者: 磯部武久;遠井紀江;中辻憲夫;饗庭一博;熊田竜郎;西村正樹
• 通讯作者: 西村正樹

加齢に伴うカニクイザル脳γセクレターゼ活性の修飾 : Aβ42 産生比の増加

食蟹猴大脑 γ 分泌酶活性与年龄相关的改变：Aβ42 生成率增加

• 发表时间: 2012
• 作者: 西村正樹;劉磊;中村紳一朗;木村展之;鈴木利治;遠山育夫
• 通讯作者: 遠山育夫