機能性アセトゲニンの有機合成を基盤とする呼吸鎖酵素複合体-Iの研究

基于有机合成功能性乙酰基的呼吸链酶复合物-I的研究

基本信息

批准号：
05J01943
负责人：
安部真人
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

アセトゲニン類の複合体-I阻害に要求される構造因子としてスペーサー部の機能に注目した類縁体合成を行った。スペーサー部にtetra-yne構造を導入した類縁体は、bis-THF環を持つ類縁体においては阻害活性の低下が見られなかったのに対してmono-THF環を持った類縁体においては顕著な活性の低下が見られた。この興味深い結果を更に深く掘り下げることでアセトゲニン類の阻害活性時におけるスペーサー部のコンフォメーションを検討した。tetra-yne構造の影響をより詳細に検討するためにtetra-yneに連なるメチレン鎖を改変した化合物を新規に合成した。Bis-THF環についてはメチレン鎖が2つ長いものと2つ短いものを合成した。Mono-THF環についてはスペーサー部全体の柔軟性の回復を期待してメチレン鎖が1つ長いものと2つ長いものを合成した。複合体-1阻害活性の評価の結果は、bis-THF環についてはIC50にして数nMレベルの強い活性を維持した。一方でmono-THF環についてはともにIC50で100nMを越え、期待したような阻害活性の回復は見られなかった。更にmono-THF環を持った類縁体についてスペーサーの長さは炭素数にして13個に固定した上で、同じ部位にそれぞれtri-yne、diyneと柔軟性を回復させた類縁体を合成した。結果はそれぞれ78nM、11nMと阻害活性の回復が認められた。このことからmono-THF環を持った類縁体に導入した多重結合は、THF環に近い位置に存在する立体障害として働いていることが強く示唆された。以上の結果は2007年3月の日本農芸化学会大会で口頭発表を行った。今後は更にスペーサー部の構造改変からスペーサー部の機能のみならずTHF環の働きについても考察できるような類縁体合成を行い、それらの結果を以って論文発表を行う予定である。

我们合成了类似物，重点关注间隔区的功能，作为复合物 I 抑制 acetogenins 所需的结构因子。对于间隔部分引入四炔结构的类似物，在具有双THF环的类似物中未观察到抑制活性降低，但在具有单THF环的类似物中观察到抑制活性显着降低观察到活性降低。通过更深入地研究这个有趣的结果，我们研究了 acetogenins 抑制活性期间间隔区的构象。为了更详细地研究四炔结构的影响，我们合成了一种新化合物，其中与四炔连接的亚甲基链被修饰。关于Bis-THF环，我们合成了一种具有两个长亚甲基链的环和一种具有两个短亚甲基链的环。对于Mono-THF环，我们合成了一种具有一个较长亚甲基链的环和一种具有两个较长亚甲基链的环，希望恢复整个间隔部分的柔韧性。评估complex-1抑制活性的结果是，双THF环在数nM的IC50水平下保持了强活性。另一方面，对于单THF环，IC50均超过100 nM，并且没有观察到预期的抑制活性恢复。此外，对于具有单THF环的类似物，间隔基的长度固定在13个碳，并分别用三炔和二炔在同一位点合成具有恢复柔性的类似物。结果显示，抑制活性分别恢复至78 nM和11 nM。这强烈表明引入具有单THF环的类似物中的多重键充当位于THF环附近的空间位阻。上述结果于2007年3月在日本农业化学学会会议上口头发表。未来，我们计划合成类似物，使我们不仅可以研究间隔基的功能，还可以通过修改间隔基的结构来研究THF环的功能，并计划根据这些结果发表一篇论文。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Dynamic function of the alkyl spacer of acetogenins in their inhibitory action with Mitochondrial Complex-I

乙酰基的烷基间隔基在线粒体复合物-I 抑制作用中的动态功能

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Abe; M.; Murai; M.; Ichimaru; N.; Kenmochi; A.; Yoshida; T.; Kubo; A.; Kimura; Y.; Moroda; A.; Makabe; H.; Nishioka; T.; Miyoshi; H.
通讯作者：
H.

Synhtesis and inhibition mechanism of Δ lac-acetogenins, a novel type of inhibitor of bovine heart mitochondrial complex-I

新型牛心线粒体复合物-I抑制剂Δlac-acetogenins的合成及抑制机制

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ichimaru; N.; Murai; M.; Abe; M.; Hamada; T.; Yamada; Y.; Makino; S.; Nishioka; T.; Makabe; H.; Makino; A.; Kobayashi; T.; Miyoshi; H.
通讯作者：
H.

Function of the alkyl side chains of Δlac-acetogenins in the inhibitory effect on Mitochondrial complex-I (NADH-Ubiquinone Oxidoreductase)

Δlac-acetogenins 烷基侧链对线粒体复合物-I（NADH-泛醌氧化还原酶）抑制作用的功能