Molecular mechanism of sporadic Alzheimer's disease onset

散发性阿尔茨海默病发病的分子机制

• 批准号: 23390017
• 负责人: SUZUKI Toshiharu
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390017/
• 关键词: アルツハイマー病; APP; 老化; 認知症; 高齢化社会; アミロイドβペプチド; 神経変性疾患; βアミロイド

Amyloid beta (Ab) oligomer is a major causative factor of Alzheimer's disease (AD). Compared to familialAD (FAD), it remains unclear how neurotoxic Ab species is generated and/or what mechanism can increase the generation of Ab in sporadic AD (SAD). To reveal this, first I focused on the axonal transport of APP, which is a precursor protein of Ab and functions as kinesin-1 cargo, because disturbed anterograde transport of APP alters Ab generation. We revealed how APP connect with kinesin-1 motor mediated by JIP1b. Sexond I analyzed gamma-secretase malfunction in SAD patient. In FAD who carry mutations of causative gene, gamma-cleavage are altered. We found altered gamma-cleaved peptide in SAD patients, in other words, alcadein fragment in CSF are altered in SAD. These analyses support an idea that SAD is generated by several causes to induce a quantitative and/or qualitative change of Ab production, and results are useful to develop the tailor-made therapies.

β 淀粉样蛋白 (Ab) 寡聚物是阿尔茨海默病 (AD) 的主要致病因素。与家族性 AD (FAD) 相比，目前尚不清楚神经毒性抗体种类是如何产生的和/或什么机制可以增加散发性 AD (SAD) 中抗体的产生。为了揭示这一点，我首先关注 APP 的轴突运输，APP 是 Ab 的前体蛋白，充当驱动蛋白-1 货物，因为 APP 的顺行运输受到干扰会改变 Ab 的生成。我们揭示了APP如何通过JIP1b介导与kinesin-1运动连接。 Sexond I 分析了 SAD 患者的 γ 分泌酶功能障碍。在携带致病基因突变的 FAD 中，γ 裂解发生改变。我们发现 SAD 患者的 γ 裂解肽发生了改变，换句话说，脑脊液中的阿尔卡因片段在 SAD 中发生了改变。这些分析支持这样一种观点，即 SAD 是由多种原因引起的，从而诱导抗体产生的量和/或质的变化，并且结果对于开发定制疗法是有用的。

项目成果

APP細胞質ドメインThr668のリン酸化によるAPP CTF の膜ラフト局在制御機構

通过APP胞质结构域Thr668磷酸化调节APP CTF膜筏定位的机制

• 发表时间: 2012
• 作者: 羽磨紀城;陳建成;Ajaya Kumar Shetty;小林孝成;織田浩司;清木興介;Eunmi Kim;木村享史;菅原一幸;山田修平;齋藤優実
• 通讯作者: 齋藤優実

Altered processing of gamma-secretase substrates and clearance of pep tide products (Abeta and p3-Alc)as a pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease. in "Invited Symposium 2-The pathological mechanisms underlying Alzheimer's disease"

γ-分泌酶底物加工的改变和肽产物（Abeta 和 p3-Alc）的清除是散发性阿尔茨海默病的发病机制。

• 发表时间: 2011
• 作者: Suzuki;T.;Hata;S.
• 通讯作者: S.

Possible pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease

散发性阿尔茨海默病的可能发病机制

• 发表时间: 2012
• 作者: Suzuki;T
• 通讯作者: T

Increased p3-Alc peptides in the CSF and plasma of sporadic Alzheimer's disease patients

散发性阿尔茨海默病患者脑脊液和血浆中 p3-Alc 肽增加

• 发表时间: 2012
• 作者: Hata;S
• 通讯作者: S

血中p3-Alcαの定量によるアルツハイマー病のγセクレターゼ切断変化解析

通过定量血液 p3-Alcα 分析阿尔茨海默病中 γ-分泌酶裂解的变化

• 发表时间: 2012
• 作者: 大森智織;池内健;松原 悦朗;朝田隆;羽田沙緒里;鈴木利治
• 通讯作者: 鈴木利治