炎症細胞による糸球体上皮細胞障害機序の解明と診断への応用

炎症细胞所致肾小球上皮细胞损伤机制的阐明及其在诊断中的应用

基本信息

批准号：
16790569
负责人：
池住洋平
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)ヒトの慢性糸球体腎炎におけるSialoadhesin(CD169)陽性マクロファージ(MQ)浸潤の病的意義sialoadhesin(Sn)は活性化マクロファージ(MQ)に特異的に発現する抗原であり、申請者はこれまでに、ヒトの腎生検材料を用いてSn発現の検討を行い、各種の慢性増殖性糸球体腎炎でSn陽性MQの浸潤を認め、これらが糸球体および間質障害の進展機序に関与することを見出し、2004年にアメリカ腎臓学会ならびに欧文誌にて発表した(Nephrology Dialysis Transplantation 20,2005)。また、小児および成人IgA腎症の病理組織学的な違いを検討し、病初期から小児、成人間に違いがあること、その成因にSn陽性活性化MQが関与する可能性を見出し、2006年にアメリカ腎臓学会ならびに欧文誌にて発表した(11.研究発表の項に記載)。(2)活性化MQ由来のTNFαによる糸球体上皮細胞(GEC)障害上述のSn陽性活性化Mφの機能を解析する目的で、マウスのMφ細胞株(J744.1)および糸球体上皮細胞(GEC)を用いた培養実験により、Sn陽性MQによるGEC障害機序を検討した。J744.1はMCP-1に代表されるケモカインやIFNγなどの炎症性サイトカインによって活性化し、腎炎モデルにみられる機序と同様の刺激過程でSnの発現が増強することを確認した。さらに、Snが強発現される環境下でJ744.1Mφ由来のTNFα発現が増強し、GECに発現するスリット膜関連分子(ネフリン、ポドシン)の発現を減弱することを見出した。スリット関連蛋白は糸球体において蛋白尿制御機構の一環を担う重要な分子であることが知られており、本研究結果から活性化MQがTNFαの産生を介してGECを直接障害しうることを明らかにし、2005年アメリカ腎臓学会に発表し、現在論文の投稿準備中である。

（一）唾液酸粘附素（CD169）阳性巨噬细胞（MQ）浸润在人慢性肾小球肾炎中的病理意义唾液酸粘附素（Sn）是活化的巨噬细胞（MQ）特异性表达的抗原，申请人已在人类中我们使用肾活检材料研究了 Sn 表达，发现 Sn 阳性 MQ 浸润于各种类型的慢性增殖性肾小球肾炎中，并发现这些参与了肾小球和间质疾病的进展机制。 2004年欧洲杂志（Nephrology透析移植 20，2005）。此外，我们还调查了儿童和成人IgA肾病的组织病理学差异，发现儿童和成人从疾病早期就存在差异，Sn阳性激活的MQ可能参与了病因。在美国肾病学会和欧洲期刊上发表（在 11. 研究演示中进行了描述）。 (2)活化的MQ来源的TNFα引起的肾小球上皮细胞(GEC)损伤为了分析上述Sn阳性活化的Mφ的功能，我们使用了小鼠Mφ细胞系(J744.1)和肾小球上皮细胞( GEC）），我们研究了Sn阳性MQ引起GEC损伤的机制。我们证实 J744.1 被 MCP-1 等趋化因子和 IFNγ 等炎症细胞因子激活，并且 Sn 表达通过类似于肾炎模型中所见的刺激过程而增强。此外，我们发现，在Sn强表达的环境中，源自J744.1Mφ的TNFα的表达增强，而GEC中表达的缝隙膜相关分子（nephrin、podocin）的表达减弱。众所周知，狭缝相关蛋白是在肾小球蛋白尿控制机制中发挥作用的重要分子，这项研究的结果表明，激活的 MQ 可以通过产生 TNFα 直接损害 GEC。该结果已在美国医学会发表。 2005 年肾脏病学会，目前正在准备提交一篇论文。