神経幹細胞成熟過程に見られる転写因子NFLA誘導性DNA脱メチル化機構の解明

阐明在神经干细胞成熟过程中观察到的转录因子NFLA诱导的DNA去甲基化机制

基本信息

批准号：
11J55503
负责人：
蝉克憲
金额：
$ 0.45万
依托单位：
Nara Institute of Science and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J55503/
关键词：
エピジェネティクス DNA脱メチル化 NFIA オリゴデンドロサイト

项目摘要

中枢神経系を構成する主要な細胞種であるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトは、発生過程において共通の神経幹細胞から分化・産生される。しかし、神経幹細胞は発生初期からこれら細胞種への多分化能を持つわけではなく、胎生中期にニューロン、続いてアストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化能を発生段階依存的に獲得することで、多分化能を獲得した神経幹細胞へと成熟する。先行研究から、アストロサイトへの分化能はアストロサイト特異的遺伝子のプロモーター領域における脱メチル化が重要であり、この脱メチル化がNotchシグナルの下流で発現が誘導される転写因子NFIAによって誘導されることが明らかとなった。本年度の研究遂行によって、これまでアストロサイト特異的遺伝子において観察されていた、発生段階の進行に伴うプロモーター領域のDNA脱メチル化が、オリゴデンドロサイトの成熟に関与する転写因子Oliglにおいても同様のメカニズムによって誘導されることを明らかにした。この脱メチル化機構は、転写因子NFIAのプロモーター領域への結合により、DNA維持型メチル化酵素DNMT1の同領域への結合を阻害することによって為されていると推測されるが、未だ詳細なメカニズムの解明には至っていない。

神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞是构成中枢神经系统的主要细胞类型，是在发育过程中由常见的神经干细胞分化和产生的。然而，神经干细胞在发育早期并不具有分化为这些细胞类型的能力，而是在胚胎中期以依赖于发育阶段的方式获得分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。它们成熟为具有多能性的神经干细胞。先前的研究表明，星形胶质细胞特异性基因启动子区域的去甲基化对于分化为星形胶质细胞的能力非常重要，并且这种去甲基化是由转录因子NFIA诱导的，NFIA的表达是在Notch信号下游诱导的。今年的研究表明，随着发育阶段的进展，星形胶质细胞特异性基因中的启动子区域的DNA去甲基化也会发生，而在参与星形胶质细胞成熟的转录因子Oligl中也观察到了类似的机制。表明它是由少突胶质细胞诱导的。这种去甲基化机制推测是通过转录因子NFIA与启动子区域结合并抑制DNA维持甲基转移酶DNMT1与同一区域的结合来实现的，但详细机制尚未阐明。