皮膚特異的発現IL-18トランスジェニックマウスを用いたアトピー性皮膚炎の解析

使用皮肤特异性 IL-18 转基因小鼠分析特应性皮炎

基本信息

批准号：
15790611
负责人：
今泉登史宏
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

アトピー性皮膚炎は今日現代病または国民病と言われるぐらい多くの国民が難治性皮膚炎症状に悩んでいる。現在の治療法はステロイドから最近開発が進んでいる抗アレルギー剤またはFK506を含む免疫抑制剤と進歩を遂げてきた。しかしながらいまだアトピー性皮膚炎の原因は不明である。またアトピー性皮膚炎の動物モデルはNC/Ngaマウスらがあるが最近の研究でこれらのマウスは必ずしもヒトアトピー性皮膚炎と一致しないことが判明した。そのため新規アトピー性皮膚炎マウスモデルが求められている。我々はヒトkeratinocyte promoter(K5)を用い皮膚特異的発現IL-18トランスジェニックマウス(K5/IL-18TG)、.新規ヒトアトピー性皮膚炎マウスモデルを樹立した。このK5/IL-18TGマウスはTNCB, croton oilで誘導される接触皮膚炎が正常マウスに比べ著明に発症する(Kawase, et al., Journal of Investigative. Dermatology,2003)。その上このK5/IL-18TGマウスはアトピー性皮膚炎様皮膚炎を自然発症した。その皮膚炎発症パターンは生後10日に発症のピークを迎え4週でいったん治癒し、15週以降また皮膚炎発症するという2つのピークを持つ。つまりK5/IL-18TGマウスは発症パターン、病理像がヒトアトピー性皮膚炎に非常に似ている。このアトピー性皮膚炎様皮膚炎は抗NK細胞抗体(asialoGM1)、抗NK1.1抗体や抗LY49D抗体(4E5)で抑制された。しかしながら抗CD4やCD8抗体では抑制されなかった。T細胞とB細胞が欠損したB6 background rag-1 deficient(-/-)K5/IL-18Tgマウスは皮膚炎を起こすが、Balb/c background K5/IL-18Tgマウスは皮膚炎を起こさない。このことはIL-18で活性化されたNK細胞はMHC拘束性に皮膚炎を発症させることが示唆された。

特应性皮炎现在被认为是一种现代病或一种民族病，因此很多人都患有顽固性皮炎症状。目前的治疗方法已从类固醇发展到最近开发的抗过敏剂或免疫抑制剂，包括 FK506。然而，特应性皮炎的病因仍不清楚。此外，特应性皮炎的动物模型包括NC/Nga小鼠，但最近的研究表明，这些小鼠并不一定对应于人类特应性皮炎。因此，需要一种新的特应性皮炎小鼠模型。我们利用人角质形成细胞启动子（K5）建立了皮肤特异性表达IL-18转基因小鼠（K5/IL-18TG），这是一种新型的人特应性皮炎小鼠模型。这些K5/IL-18TG小鼠比正常小鼠更明显地发生由TNCB和巴豆油诱导的接触性皮炎(Kawase等人，Journal of Investigative.Dermatology，2003)。此外，这些 K5/IL-18TG 小鼠自发出现特应性皮炎样皮炎。皮炎的发病规律有两个高峰：出生后第10天发病高峰，4周时痊愈一次，15周后再次出现皮炎。也就是说，K5/IL-18TG小鼠的发病模式和病理特征与人类特应性皮炎非常相似。这种特应性皮炎样皮炎被抗NK细胞抗体(asialoGM1)、抗NK1.1抗体和抗LY49D抗体(4E5)抑制。然而，它不受抗 CD4 或 CD8 抗体的抑制。缺乏 T 和 B 细胞的 B6 背景 rag-1 缺陷（-/-）K5/IL-18Tg 小鼠会出现皮炎，但 Balb/c 背景 K5/IL-18Tg 小鼠则不会。这表明由 IL-18 激活的 NK 细胞以 MHC 限制的方式引起皮炎。