HIVの細胞への接着侵入過程を阻害する抗HIV薬

抑制HIV粘附侵入细胞过程的抗HIV药物

基本信息

批准号：
15790073
负责人：
宇井英明
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790073/
关键词：
HIV AIDS 接着侵入阻害剤合法体形成合胞体形成

项目摘要

現在エイズ治療の臨床で用いられている薬剤は、患者に対する負担が非常に大きいことや、薬剤耐性ウイルスの出現・増加などの問題点から、新たな抗エイズ薬の開発が望まれている。本研究では新たな作用機作を持つ抗HIV薬の創製を目指し、特にウイルスの細胞への接着侵入に着目して阻害物質の探索を行った。探索には安全かつ大量にサンプルを処理できる独自のモデル検定系を用いた。すなわち、HIVの外套タンパク質であるEnvを発現した細胞と、HIV受容体(CD4とケモカイン受容体)を発現した細胞を共培養することで合胞体を形成させてウイルスの接着侵入を擬態したものである。この検定系により、微生物の二次代謝産物を中心とした天然資源より接着侵入阻害物質を探索した結果、糸状菌由来の既知化合物が得られた。この物質は細胞内のGTP産生を阻害する物質であることが知られており、その抗HIV効果は逆転写酵素の基質としてのGTPの枯渇、及びHIVの主な感染標的の一つであるT細胞の減少を引き起こすこととされていた。しかし我々の検定系においてはいずれの作用点も関与する可能性がないことから、その真の作用点を検討した。その結果この物質はHIV由来の外套糖タンパク質であるgp120の発現を顕著に抑制していることがわかり、その減少が合法体形成の阻害につながったと思われる。現在はその作用がgp120やHIVに特異的かどうかなどの調査を進めているが、これが抗HIV薬開発への新たな知見となる可能性もあると期待している。

目前临床上用于治疗艾滋病的药物给患者带来了沉重的负担，并且存在耐药病毒的出现和增加等问题，因此迫切需要开发新的抗艾滋病药物。在这项研究中，我们旨在创造一种具有新作用机制的抗HIV药物，并寻找特别关注病毒粘附和侵入细胞的抑制剂。为了进行搜索，我们使用了独特的模型测试系统，该系统安全且可以处理大量样本。换句话说，表达HIV外壳蛋白Env的细胞和表达HIV受体（CD4和趋化因子受体）的细胞共培养形成合胞体，模仿病毒的粘附入侵。利用该检测系统，我们从自然资源（主要是微生物的次生代谢物）中寻找粘附和侵袭抑制剂，结果，我们获得了源自丝状真菌的已知化合物。已知该物质可抑制细胞内 GTP 的产生，其抗 HIV 作用是由于作为逆转录酶底物的 GTP 被耗尽，而 HIV 的主要感染靶点之一的 GTP 被耗尽。从而导致细胞死亡。然而，在我们的测定系统中，不可能涉及任一作用点，因此我们研究了真正的作用点。结果发现，该物质显着抑制了HIV来源的套糖蛋白gp120的表达，并且这种降低似乎导致了法体形成的抑制。我们目前正在研究这种作用是否是gp120或HIV特有的，我们希望这能为抗HIV药物的开发提供新的知识。