自然免疫系における歯周病関連細菌のプロテアーゼを介したエスケープ機構

先天免疫系统中牙周病相关细菌蛋白酶介导的逃逸机制

• 批准号: 03J06967
• 负责人: 多田 浩之
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Akita University (2004-2005)Tohoku University (2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J06967/
• 关键词: MDP; Nucleotide-binding oligomerization domain; Toll-like receptor; Dendritic cell; Interleukin-12; Th1; Porphyromonas gingivalis; gingipain; Gingipain; ICAM-1; Epithelial cell; Proteolysis; Periodontitis

ペプチドグリカン(PGN)は歯周病関連細菌であるPorphyromonas gingivalisを含むほとんどの細菌の細胞壁の骨格をなしている。完全フロイントアジュバントは細胞性免疫を誘導し、PGNの画分であるムラミルジペプチド(MDP)がそのアジュバント活性を担う最小有効構造であることが知られている。最近、MDPおよびデスムラミルペプチド(DMP)のレセプターは、leucine-rich repeatsを有する細胞内レセプターであるNucleotide-binding oligomerization domain(Nod)2およびNod1であることが明らかにされた。我々は、ヒト単球由来樹状細胞(DC)培養系において、Nod1リガンド(合成ペプチドFK156とFK565)およびNod2リガンド(MDP)とToll-like receptor(TLR)3リガンド(poly I : C),TLR4リガンド(LPSと合成lipid A)およびTLR9リガンド(CpG DNA)で共刺激すると、DCからのinterleukin(IL)-12とinterferon(IFN)-γの生産が相乗的に亢進することを見出した。MDPおよびFK565とTLR2リガンド(合成リポペプチドPam_3CSSNA)で共刺激したときにDCから生産されるIL-12とIFN-γは、それぞれ単独での刺激と比較して相乗的な作用はみられなかった。さらに、DCが発現する補助刺激分子のCD40,CD80およびCD86と、活性化分子のCD83にもNodリガンドとTLRリガンドによる発現の亢進はみられなかった。MDPとlipid Aを共に刺激したときのDCの培養上清でT細胞を刺激すると、IL-12依存的にIFN-γが生産されることを見出した。これらの結果から、DCが発現するTLR3,4および9とNod1およびNod2を介した刺激は、相乗的なIL-12の生産を誘導してTh1応答を亢進させることが示唆された。歯周病は混合感染症であり、口腔内ではTLRとNodが連携して自然免疫応答を効率的に誘導していると捉えられる。

肽聚糖 (PGN) 形成大多数细菌的细胞壁骨架，包括牙龈卟啉单胞菌（一种与牙周病相关的细菌）。完全弗氏佐剂可诱导细胞免疫，而壁酰二肽 (MDP)（PGN 的一部分）被认为是负责其佐剂活性的最小有效结构。最近，MDP 和去壁酰肽 (DMP) 的受体被揭示为核苷酸结合寡聚结构域 (Nod)2 和 Nod1，它们是具有富含亮氨酸重复序列的细胞内受体。我们研究了人单核细胞来源的树突状细胞 (DC) 配体培养系统中的 Nod1 配体（合成肽 FK156 和 FK565）、Nod2 配体 (MDP) 和 Toll 样受体 (TLR)3 配体 (poly I: C)、TLR4。 (LPS 和合成脂质 A) 和 TLR9 配体 (CpG我们发现，与 DNA 的共刺激可协同增强 DC 中白细胞介素 (IL)-12 和干扰素 (IFN)-γ 的产生。与单独刺激相比，DC 与 MDP 和 FK565 以及 TLR2 配体（合成脂肽 Pam_3CSSNA）共同刺激时产生的 IL-12 和 IFN-γ 没有协同作用。此外，Nod和TLR配体不会增强DC表达的共刺激分子CD40、CD80和CD86以及激活分子CD83的表达。我们发现，当用 MDP 和脂质 A 刺激的 DC 培养上清液刺激 T 细胞时，IFN-γ 以 IL-12 依赖性方式产生。这些结果表明，通过 DC 以及 Nod1 和 Nod2 表达的 TLR3、4 和 9 进行刺激可诱导 IL-12 的协同产生并增强 Th1 反应。牙周病是一种混合感染，TLR 和 Nod 被认为在口腔中共同作用，有效诱导先天免疫反应。

项目成果

Hiroyuki Tada, Shunji Sugawara, Eiji Nemoto, Takahisa Imamura, Jan Potempa, James Travis, Hidetoshi Shimauchi, Haruhiko Takada: "Proteolysis of ICAM-1 on human oral epithelial cells by gingipains"Journal of Dental Research. 82巻10号. 796-801 (2003)

Hiroyuki Tada、Shunji Sugarara、Eiji Nemoto、Takahisa Imamura、Jan Potempa、James Travis、Hidetoshi Shimauchi、Haruhiko Takada：“牙龈蛋白酶对人口腔上皮细胞的 ICAM-1 蛋白水解”《牙科研究杂志》第 82 卷，第 10 期。 796-801（2003）

最新医学60巻3月増刊号 「免疫と疾患(前篇)」

最新医学卷3月60日特刊《免疫与疾病（上）》

• 发表时间: 2005
• 作者: 多田浩之

Synergistic effect of Nod1 and Nod2 agonists with Toll-like receptor agonists on human dendritic cells to generate interleukin-12 and T helper type 1 cells

Nod1 和 Nod2 激动剂与 Toll 样受体激动剂对人树突状细胞产生协同作用，产生白细胞介素 12 和 1 型辅助 T 细胞

• 发表时间: 2005
• 作者: Hiroyuki Tada