制御性T細胞の機能解析及び同細胞の操作による炎症性腸疾患の新しい治療法の開発

调节性 T 细胞的功能分析以及通过细胞操控开发炎症性肠病新疗法

基本信息

批准号：
14704036
负责人：
清野研一郎
金额：
$ 8.32万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14704036/
关键词：
α-galactosylceramide NKT細胞樹状細胞 CD25陽性T細胞 IBD 制御性T細胞

项目摘要

NKT細胞の特異的活性脂質α-galactosylceramideによってNKT細胞を活性化した場合、実験的腸炎を含め自己免疫性能脊髄炎など様々な病態の改善が可能であることが示されている。我々は、α-galactosylceramideをマウスに投与した場合の免疫制御機構を探る目的で、NKT細胞と樹状細胞の相互作用について検討してきた。α-galactosylceramideを単回投与されたマウスでは、樹状細胞の著明な活性化・成熟が起こり、抗原刺激に対してTh1に偏った反応が見られた。一方、α-galact、sylceramideを頻回投与されたマウスでは、樹状細胞の活性化は低減し、Th1分化能も失われていることが判明した。Toll-like receptor4または9からの刺激による樹状細胞からのサイトカイン産生は、α-galactosylceramideの投与形態によって変化しており、頻回投与されたマウスから得られた樹状細胞では、IL-12の産生性が低下し逆に制御性サイトカインの一種であるIL-10の産生性が亢進していた。神経組織抗原を樹状細胞にパルスしたものを接種することによって起こる自己免疫性脳脊髄炎の発症は、後者の樹状細胞投与により有意に抑制された。以上より、NKT細胞の慢性的な活性化は樹状細胞に制御性の変化をもたらし、ひいてはこれが生体の免疫制御に寄与していることが推察された(論文準備中)。また、自然免疫寛容誘導が起こるマウス肝移植にてCD25陽性の制御性T細胞を抗体にて除去する実験を行った。その結果、同寛容誘導にはレシピエント側のCD25陽性制御性T細胞の存在が重要であることが判明した(論文準備中)。以上のような結果から、免疫制御に携わるT細胞の生体における役割を包括的に明らかにしてきた。

研究表明，用 NKT 细胞特异性活性脂质 α-半乳糖神经酰胺激活 NKT 细胞，可以改善各种病理状况，包括实验性肠炎和自身免疫性脊髓炎。我们研究了 NKT 细胞和树突状细胞之间的相互作用，以探索 α-半乳糖神经酰胺给予小鼠时的免疫控制机制。在给予单剂量 α-半乳糖神经酰胺的小鼠中，树突状细胞发生显着激活和成熟，并且观察到对抗原刺激的 Th1 偏向反应。另一方面，研究发现频繁接受α-半乳糖和神经酰胺剂量的小鼠树突状细胞活化减少，并丧失Th1分化能力。 Toll样受体4或9刺激的树突状细胞产生的细胞因子根据α-半乳糖神经酰胺的给药形式而变化，并且从接受多剂量IL-12的小鼠获得的树突状细胞产生IL-10，一种调节性细胞因子，增加了。通过接种用神经组织抗原脉冲的树突状细胞引起的自身免疫性脑脊髓炎的发作通过施用后一树突状细胞而被显着抑制。由此推断，NKT细胞的慢性激活会引起树突状细胞的调节变化，从而有助于机体的免疫调节（论文正在准备中）。我们还进行了一项实验，在小鼠肝移植中使用抗体去除 CD25 阳性调节性 T 细胞，其中发生先天免疫耐受诱导。结果发现，受体侧 CD25 阳性调节性 T 细胞的存在对于诱导耐受非常重要（论文正在准备中）。基于以上结果，我们全面阐明了T细胞在生物体内参与免疫调节的作用。