トコンドリアの機能変化が神経変性時の軸索と髄鞘に与える影響の解

了解神经变性过程中陀螺功能变化对轴突和髓鞘的影响

基本信息

批准号：
10J08791
负责人：
高田仁実
金额：
$ 1.22万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J08791/
关键词：
軸索変性髄鞘骨格筋 Sirt1 神経変性ミエリン崩壊 NAD合成酵素

项目摘要

神経変性とは神経系における様々な病理的過程において観察される現象である。自然発症変異マウスwldsは、神経変性が著しく遅延する表現型を示すことが知られており、神経変性遅延をもたらすメカニズムの研究は神経疾患の治療法の開発につながることが期待される。当研究室における先行研究により、wldsマウスの神経変性遅延の表現型はNAD合成酵素であるNMNAT1の過剰発現によってもたらされることが明らかとなった。本研究においてはNMNAT過剰発現の影響を検討するため、以下の2点の研究を行った。(1)自然発症変異マウスwldsにおける神経変性時の軸索と髄鞘の形態観察NAD合成酵素NMNATの過剰発現が神経変性時の軸索と髄鞘に与える影響を検討するため、wldsマウスにおける神経変性過程の経時的変化を電子顕微鏡で詳細に観察した。その結果、髄鞘の変性が軸索変性とは独立して進行する可能性を見いだした。今年度は上記の電子顕微鏡の解析結果をまとめて、論文を投稿した。2)NAD依存性脱アセチル化酵素Sirt1の過剰発現が及ぼす影響の解析NMNATはNAD合成酵素であることから、NMNAT過剰発現時にはNAD依存性のヒストンデアセチレースであるSirt1の活性が上昇している可能性が考えられる。そこでSirt1過剰発現が神経におよぼす影響を検討するため、Sirt1トランスジェニックマウスの作製を行った。作製したトランスジェニックマウスはSirt1が全身性に発現することを予定していたが、神経系における発現は認められず、骨格筋において強い発現が認められた。そこで今年度は、作製したトランスジェニックマウス(以下、Slrt1 tgマウスとする)を用いて筋肉におけるSirt1過剰発現の影響を検討した。その結果、Sirt1tgマウスは、糖尿病発症時の筋再生過程に変化が認められることを見いだした。

神经变性是在神经系统中的各种病理过程中观察到的现象。已知自发的突变小鼠会表现出显着延迟神经变性的表型，并希望对导致神经变性延迟的机制进行研究将导致神经系统疾病治疗的发展。我们实验室的先前研究表明，WLDS小鼠中神经变性延迟表型是由NAD合酶NMNAT1过表达引起的。在这项研究中，我们进行了以下两项研究，以研究NMNAT过表达的影响。（1）观察自发性突变小鼠神经退行性过程中轴突和髓磷脂鞘的形态，以研究NAD合酶NMNAT过度表达对轴突和髓鞘鞘的过表达的影响，我们在神经变性过程中详细观察到了wlds鼠标中神经变性过程的变化超过了wlds鼠标。结果，我们发现髓鞘变性可以独立于轴突变性而进行。今年，我编制了上述电子显微镜分析的结果，并提交了论文。 2）分析NAD依赖性脱乙酰基酶SIRT1的过表达的作用，因为NMNAT是NAD合酶，当NMNAT过表达NMNAT时，SIRT1的活性可能会增加NAD依赖性组蛋白脱乙酰基酶。因此，为了研究SIRT1过表达对神经的影响，准备了SIRT1转基因小鼠。计划将产生的转基因小鼠系统地表达SIRT1，但在神经系统中未观察到表达，并且在骨骼肌中观察到强烈的表达。因此，今年，我们使用产生的转基因小鼠（以下称为SLRT1 TG小鼠）研究了SIRT1过表达在肌肉中的影响。结果，发现SIRT1TG小鼠在糖尿病发育时表现出肌肉再生过程的变化。