Tob/CCR4-NOT mRNA分解系による脂肪細胞分化と肥満症制御

Tob/CCR4-NOT mRNA 降解系统的脂肪细胞分化和肥胖控制

• 批准号: 10J08349
• 负责人: 高橋 明格
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J08349/
• 关键词: Tob2; 脂肪細胞分化; 肥満; PPARγ; BMP; 白色脂肪組織; 脂肪組織; マイクロアレイ; 糖・脂質代謝; 分子標的薬; 生活習慣病

近年、過栄養の環境が生じやすい経済的先進国において、肥満は急激に増加している。肥満は糖尿病・高血圧・高脂血症等の生活習慣病の発症と進行に深く関与し、その対策は予防医学上重要な課題である。しかし、肥満症に有効な薬は限られており、新たな標的の探索、薬の開発は急務である。肥満は体内脂肪組織の重量が増加した状態であり、脂肪細胞の増殖や分化機構と密接に関連するため、これら分子機構の解明は創薬に直結するものと考えられる。これまでの成果として、脂肪前駆細胞3T3-L1細胞・初代培養脂肪前駆細胞を用いた実験により、Tob2が脂肪細胞分化を抑制制御することを示した。また、Tob2 KOマウスにおいて白色脂肪組織重量の増加が見られた。この結果は、Tob2が脂肪細胞分化を抑制するというin vitroの実験結果とも一致しており、Tob2は特に脂肪組織形成、脂肪細胞分化に重要な役割を担っていることが示された。脂肪細胞分化の分子基盤は多くの知見が得られている。なかでも、転写因子PPARγとC/EBPファミリーは必須因子である。そこで、Tob2がどの転写因子の発現を制御しているか調べたところ、PPARγの発現量を転写レベルで制御していることが分かった。Tob/BTGファミリーは抗増殖因子として広く知られる一方で、BMPシグナル経路の阻害因子であることも知られている。脂肪細胞分化・脂肪組織形成にはBMPシグナル経路を介したPPARγの制御が重要な役割を担うため、続いて、脂肪細胞分化過程において、Tob2がBMPシグナル経路に与える影響を調べた。この結果、Tob2は脂肪細胞分化過程で活性化されるBMPシグナルを抑制することが明らかとなった。BMP/Tob2による脂肪細胞分化・脂肪組織形成の精密な分子基盤を明らかとした本成果は、抗肥満薬の新規分子標的となることが期待される。

近年来，在容易发生营养过剩的经济发达国家，肥胖现象迅速增加。肥胖与糖尿病、高血压、高脂血症等生活方式相关疾病的发生和进展密切相关，其对策是预防医学的重要问题。然而，针对肥胖的有效药物有限，迫切需要寻找新的靶点并开发药物。肥胖是体内脂肪组织重量增加的一种状态，它与脂肪细胞的增殖和分化机制密切相关，而这些分子机制的阐明被认为与药物发现直接相关。迄今为止，我们的结果表明，通过使用前脂肪细胞3T3-L1细胞和原代培养的前脂肪细胞的实验，Tob2抑制和控制脂肪细胞分化。此外，在 Tob2 KO 小鼠中观察到白色脂肪组织重量增加。该结果与Tob2抑制脂肪细胞分化的体外实验结果一致，表明Tob2在脂肪组织形成和脂肪细胞分化中发挥着特别重要的作用。关于脂肪细胞分化的分子基础已经获得了很多知识。其中，转录因子PPARγ和C/EBP家族是必不可少的因子。当我们研究Tob2的表达控制哪个转录因子时，我们发现它在转录水平上控制PPARγ的表达水平。虽然 Tob/BTG 家族被广泛认为是一种抗增殖因子，但它也是 BMP 信号通路的抑制剂。由于PPARγ通过BMP信号通路的调节在脂肪细胞分化和脂肪组织形成中发挥重要作用，因此我们接下来研究了Tob2在脂肪细胞分化过程中对BMP信号通路的影响。结果表明，Tob2 抑制脂肪细胞分化过程中激活的 BMP 信号。这一结果揭示了BMP/Tob2脂肪细胞分化和脂肪组织形成的精确分子基础，有望成为抗肥胖药物的新分子靶点。

项目成果

Involvement of Tob2 in adipocyte differentiation

Tob2 参与脂肪细胞分化

• 发表时间: 2010
• 作者: Kurosaki;T.;大久保洋平;高橋明格
• 通讯作者: 高橋明格

Distinct expression patterns of the subunits of the CCR4-NOT deadenylase complex during neural development

神经发育过程中 CCR4-NOT 去腺苷酸酶复合物亚基的独特表达模式

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.148
• 发表时间: 2011-07-29
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Chen, Chuan;Ito, Kentaro;Yokoyama, Kazumasa
• 通讯作者: Yokoyama, Kazumasa

Involvement of CNOT3 in mitotic progression through inhibition of MAD1 expression

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.02.007
• 发表时间: 2012-03-09
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Takahashi, Akinori;Kikuguchi, Chisato;Yamamoto, Tadashi
• 通讯作者: Yamamoto, Tadashi

Tob2 regulates adipocyte differentiation

Tob2 调节脂肪细胞分化

• 发表时间: 2011
• 作者: 小林伸吾;小林未知数;川口由紀;新田宗土;上田正仁;Akinori Takahashi
• 通讯作者: Akinori Takahashi

Tob2 inhibits adipocyte differentiation

Tob2抑制脂肪细胞分化

• 发表时间: 2011
• 作者: Takahashi A;Yamamoto T;et al
• 通讯作者: et al