新規ペア型レセプターLMIR3およびLMIR4ノックアウトマウスの解析

新型配对受体 LMIR3 和 LMIR4 敲除小鼠的分析

• 批准号: 10J07783
• 负责人: 伊沢 久未
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J07783/
• 关键词: ペア型レセプター; マスト細胞; セラミド; IgE; LMIR; アナフィラキシー; LMIR (Leukocyte mono-Ig-like receptor); 自然免疫; CLP (cecum ligation and puncture); LPS

抗原および免疫グロブリンEにより高親和性免疫グロブリンE受容体が刺激されると,マスト細胞は活性化しアレルギー反応をひき起こす.一方,生体においてアレルギー反応を抑制するしくみは謎であった.細胞外領域の構造は類似するが正反対の機能(活性化型および抑制型)をもつ受容体をペア型免疫受容体とよぶ.LMIR(leukocyte mono-immunoglobulin-like receptor,別名CD300)は細胞外領域に1個の免疫グロブリン様の構造をもつペア型免疫受容体である.おもにミエロイド系の細胞に発現し,マウスにはLMIR1～LMIR8の少なくとも8種類のLMIRが存在する.LMIR1とLMIR3は抑制型受容体であり,他のLMIRは活性化型受容体である.これまでの研究により,マウスの骨髄に由来するマスト細胞に発現するLMIR3(別名CD300f)と高親和性IgE受容体を人工的に架橋すると,LMIR3のもつITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif)およびITSM(immunoreceptor tyrosine-based switch motif)のリン酸化を介しSHP-1/SHP-2が動員され,高親和性IgE受容体からのシグナルが抑制されることを示した.しかし,LMIR3のリガンドは同定されていなかったことから,生体におけるLMIR3の役割は不明であった.LMIR3ノックアウトマウスを作製しそのアレルギー反応を調べたところ,マスト細胞の活性化により起こるアナフィラキシー,気道炎症,皮膚炎が増悪していた.他方,LMIR3の生理的なリガンドとして細胞外のセラミドが同定された.セラミドと結合したLMIR3は高親和性免疫グロブリンE受容体への刺激によりこれと共局在し,ITIMおよびITSMのリン酸化を介しマスト細胞の活性化を抑制した.また,LMIR3と細胞外のセラミドとの結合を阻害すると,野生型マウスにおいて皮膚アナフィラキシー反応が増悪した.これらの結果から,マスト細胞の周囲に存在するセラミドとLMIR3との結合により,マスト細胞の活性化とそれに付随するアレルギー反応が抑制されることが示された.

当抗原和免疫球蛋白E刺激高亲和力免疫球蛋白E受体时，肥大细胞会激活并引起过敏反应。同时，抑制活生物体过敏反应的机制是神秘的。具有相似结构的受体在细胞外区域，但具有相反功能（激活和抑制）的受体称为配对免疫感受器。 LMIR（白细胞单免疫球蛋白）受体，又名CD300）是一种配对的免疫受体，在细胞外区域具有一种免疫球蛋白样结构。它主要在髓样细胞中表达，至少八个不同的LMIRS lmir1至lmir8是LMIR1和LMIR3，是抑制性受体，而其他LMIR则是激活受体。 Previous studies have shown that when LMIR3 (also known as CD300f), which is expressed in mast cells derived from mouse bone marrow, artificially crosslinked the high affinity IgE receptor with LMIR3 (also known as CD300f), which is expressed in mast cells derived from mouse bone marrow, the ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) and ITSM (immunoreceptor tyrosine-based开关基序磷酸化表明募集了SHP-1/SHP-2，并抑制了来自高亲和力IgE受体的信号。但是，由于尚未鉴定出LMIR3配体，LMIR3在生物体中的作用尚不清楚。当制备LMIR3敲除小鼠并检查其过敏反应时，过敏反应，气道炎症和由肥大细胞激活引起的皮炎加剧。另一方面，细胞外神经酰胺也与LMIR3的生理配体相同。据确定，LMIR3通过刺激高亲和力免疫球蛋白E受体而与神经酰胺共定位，从而通过ITIM和ITSM的磷酸化抑制了肥大细胞的激活。另外，抑制LMIR3与细胞外神经酰胺的结合加剧了野生型小鼠的皮肤过敏反应。这些结果表明，肥大细胞周围神经酰胺对LMIR3的结合抑制了肥大细胞的激活和相关的过敏反应。

项目成果

Enhanced allergic responses in LMIR3/CLM1-deficient mice. LMIR3ノックアウトマウスにおけるアレルギー反応の亢進

LMIR3/CLM1 缺陷小鼠的过敏反应增强。

• 发表时间: 2011
• 作者: Yamanishi Y;Kitaura J;Izawa K;et al;伊沢久未;伊沢久未
• 通讯作者: 伊沢久未

Leukocyte mono-Ig like receptor 3(LMIR3)によるマスト細胞の活性化と抑制化

白细胞单 Ig 样受体 3 (LMIR3) 对肥大细胞的激活和抑制

• 发表时间: 2010
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科(Clinical Immunology & All ergology)
• 作者: 伊沢久未;北浦次郎;北村俊雄
• 通讯作者: 北村俊雄