ヒト顆粒球系造血前駆細胞を標的とした慢性アレルギー・炎症性疾患の新たな治療戦略

针对人粒细胞造血祖细胞的慢性过敏和炎症性疾病的新治疗策略

基本信息

批准号：
10J06843
负责人：
森康雄
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06843/
关键词：
アレルギー好塩基球好酸球前駆細胞系統決定

项目摘要

1、好塩基球前駆細胞の同定健常人の骨髄細胞を用いた液体培養により、好塩基球のread-outを確認した。造血幹細胞(HSC)の下流に存在する骨髄球系前駆細胞群のうち、骨髄球系共通前駆細胞(CMP)及び顆粒球系/マクロファージ前駆細胞(GMP)からは好塩基球の分化が確認された。一方、巨核球/赤芽球系前駆細胞(MEP)からの好塩基球分化は認めなかった。以上より、純化を狙う好塩基球特異的前駆細胞(BaP)集団はHSC→CMP→GMPの下流に存在するものと推定される。次にBaPの同定・純化の鍵となる表面抗原を見出すために、急性好塩基性白血病症例の骨髄細胞を用いて解析を行った(論文準備中)。好塩基球への限定的な分化能を有する白血病細胞において、既報の通りCD203cの発現を認めた。その他、CD123/CD117/CD7/FCεRIαなどの発現も確認されたが、正常の成熟好塩基球で発現の見られるCCR3やCD125は、好塩基性白血病細胞では発現を認めなかった。これらの表面マーカーを組み合わせて、正常骨髄細胞中のBaP純化を進めている。2、好酸球分化機構の解明と制御慢性好酸球性白血病症例において、その原因であるPDGFRA融合遺伝子の新規パートナー遺伝子を見出した。この新規融合遺伝子は造血幹細胞レベルで獲得されているが、陽性クローンはその分化が好酸球を含む顆粒球系に大きくシフトしていた。本症例の骨髄球系前駆細胞分画の遺伝子発現プロファイルを健常人のそれと比較することで、好酸球の分化・生存に重要な治療標的遺伝子が同定できる可能性があると考え、現在網羅的遺伝子解析の準備を進めている。

1.嗜碱性粒细胞祖细胞的鉴定使用来自健康个体的骨髓细胞通过液体培养来确认嗜碱性粒细胞的读出。在存在于造血干细胞（HSC）下游的骨髓祖细胞中，证实了嗜碱性粒细胞分化为普通骨髓祖细胞（CMP）和粒细胞/巨噬细胞祖细胞（GMP）。另一方面，没有观察到嗜碱性粒细胞从巨核细胞/成红细胞祖细胞（MEP）分化。综上所述，推测我们要纯化的嗜碱性粒细胞特异性祖细胞（BaP）群存在于HSC→CMP→GMP的下游。接下来，为了发现识别和纯化BaP的关键表面抗原，我们使用急性嗜碱性白血病病例的骨髓细胞进行了分析（论文正在准备中）。正如之前报道的，在分化为嗜碱性粒细胞的能力有限的白血病细胞中观察到 CD203c 表达。此外，还证实了CD123/CD117/CD7/FCεRIα的表达，但在正常成熟嗜碱性粒细胞中表达的CCR3和CD125在嗜碱性白血病细胞中未观察到。通过结合这些表面标记，我们正在正常骨髓细胞中进行 BaP 纯化。 2. 嗜酸性粒细胞分化机制的阐明和调控在慢性嗜酸性粒细胞白血病病例中，我们发现了导致该疾病的PDGFRA融合基因的新伙伴基因。尽管这种新的融合基因是在造血干细胞水平获得的，但阳性克隆的分化显着转移到包括嗜酸性粒细胞在内的粒细胞谱系。我们相信，通过将该病例的骨髓祖细胞部分的基因表达谱与健康个体的基因表达谱进行比较，我们或许能够鉴定出对嗜酸性粒细胞分化和存活重要的治疗靶基因。基因分析的准备工作正在进行中。