メタロチオネイン-3を基軸とした筋萎縮性側索硬化症の新規治療薬開発

基于金属硫蛋白-3的肌萎缩侧索硬化症新治疗药物的开发

基本信息

批准号：
10J06389
负责人：
橋本和宜
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J06389/
关键词：
metallothionein-3 MT-3 前駆脂肪細胞 GRE MRE 転写 ALS 誘導筋萎縮性側索硬化症メタロチオネイン-3

项目摘要

本研究員は、昨年度、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスを用いた遺伝子治療研究において、メタロチオネイン-3(MT-3)がALS発症時からの治療に効果を有することを示した。本年度MT-3をターゲットとしたALS治療法確立のため、MT-3発現誘導メカニズムを明らかにする目的で本研究に取り組んだ。MT-3転写機構は、未だ十分に解明されていない。既報告において、脂肪細胞においてMT-3の誘導が報告されており、前駆脂肪細胞の一つである初代マウス胎児線維芽細胞(MEF)を用い、MT-3転写機構の検討を行った。MEFを用いた検討において、デキサメタゾンによりMT-3のmRNAおよびタンパク質発現量が増加すること、継代数の増加に伴い刺激反応性が低下することを見出した。インスリン、IBMX、インドメタシン刺激では発現が低下した。MT-3は、これまで低酸素負荷条件下の脂肪細胞、HADC inhibitorを添加した癌細胞へのCd等の重金属添加においてのみ、mRNA発現上昇が報告されている。また、MT-3遺伝子の上流にはMREやGREが報告されてきた。これらから、MT-3の上流のシスエレメントが細胞分化・老化によりエピジェネティックな修飾を受けることで、MT-3転写が恒常的に抑制されている可能性が示唆された。今後、これら検討に基づくMT-3発現誘導剤の開発により、誘導が困難であった中枢神経領域におけるMT-3の発現、それによるALSを始めとする神経変性疾患の治療研究が進展すると考える。

去年，研究人员表明，在使用肌萎缩性侧索硬化症（ALS）模型小鼠的基因治疗研究中，金属硫硫代硫蛋白-3（MT-3）有效地治疗ALS的ALS。今年，我们致力于这项研究，以建立针对MT-3的ALS治疗方法。 MT-3转录机制尚未完全理解。以前，已经在脂肪细胞中报道了MT-3的诱导，并使用原代小鼠胎儿成纤维细胞（MEF）研究了MT-3的转录机制，这是前脂肪细胞之一。在使用MEF的一项研究中，我们发现地塞米松增加了MT-3的mRNA和蛋白质表达水平，并且刺激反应性随通道数量的增加而降低。胰岛素，IBMX和吲哚美辛刺激后，表达降低。迄今为止，据报道，仅当在低氧载荷条件下添加重金属（例如CD）和添加HADC抑制剂癌细胞的脂肪细胞中，MT-3才增加了mRNA表达。另外，MRE和GRE已报道MT-3基因上游。这些表明，MT-3转录可以通过MT-3上游通过细胞分化和衰老进行表观遗传修饰的CIS元素组成抑制。将来，基于这些研究的MT-3表达诱导剂的发展将推动中枢神经系统中MT-3表达的发展，而中枢神经系统很难诱导，以及对ALS等神经退行性疾病的治疗研究。